p53 regulates epithelial-mesenchymal transition and stem cell properties through modulating miRNAs.
p53 regulates epithelial-mesenchymal transition and stem cell properties through modulating miRNAs.
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DOI：
10.1038/ncb2173
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发表时间：
2011-03
影响因子：
21.3
通讯作者：
Hung, Mien-Chie
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chang, Chun-Ju;Chao, Chi-Hong;Xia, Weiya;Yang, Jer-Yen;Xiong, Yan;Li, Chia-Wei;Yu, Wen-Hsuan;Rehman, Sumaiyah K.;Hsu, Jennifer L.;Lee, Heng-Huan;Liu, Mo;Chen, Chun-Te;Yu, Dihua;Hung, Mien-Chie
最近，上皮间质转化（EMT）与干细胞表型相关。然而，涉及 EMT 和干细胞性调节的分子机制仍然难以捉摸。在这里，使用基因组方法，我们发现肿瘤抑制因子 p53 通过 miR-200c 的转录激活在调节 EMT 和 EMT 相关干细胞特性中发挥作用。 p53 通过直接结合 miR-200c 启动子反式激活 miR-200c。乳腺上皮细胞中 p53 的缺失导致 miR-200c 表达降低并激活 EMT 程序，同时乳腺干细胞数量增加。重新表达 miR-200c 抑制介导 EMT 和干细胞特性的基因，从而将 p53 缺失引起的间充质和干细胞样表型恢复为分化的上皮细胞表型。此外，p53 的缺失与 miR-200c 水平呈负相关，但与 EMT 和干性标志物表达增加以及乳腺肿瘤队列中的高肿瘤分级呈正相关。总之，这项研究阐明了 p53 在调节 EMT-MET（机械上皮转化）和干性或分化可塑性中的作用，并揭示了通过激活 p53-miR-200c 途径抑制 EMT 相关癌症干细胞的潜在治疗意义。
Epithelial mechenchymal transition (EMT) has recently been linked to stem cell phenotype. However, the molecular mechanism involving regulation of EMT and stemness remains elusive. Here, using genomic approaches, we discovered that tumor suppressor p53 plays a role in regulating both EMT and EMT-associated stem cell properties through transcriptional activation of miR-200c. p53 transactivates miR-200c through direct binding to the miR-200c promoter. Loss of p53 in mammary epithelial cells leads to decreased expression of miR-200c and activates EMT program, accompanied by increased mammary stem cell population. Re-expressing miR-200c suppresses genes that mediate EMT and stemness properties and thereby reverts mesenchymal and stem cell-like phenotype caused by loss of p53 to differentiated epithelial cell phenotype. Furthermore, loss of p53 negatively correlates with miR-200c level but positively with increased expression of EMT and stemness markers as well as high tumor grade in a cohort of breast tumors. Together, this study elucidates a role of p53 in regulating EMT-MET (mechenchymal epithelial transition) and stemness or differentiation plasticity and reveals a potential therapeutic implication to suppress EMT associated-cancer stem cells through activation of p53-miR-200c pathway.
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