The PI3K isoforms p110alpha and p110delta are essential for pre-B cell receptor signaling and B cell development.
The PI3K isoforms p110alpha and p110delta are essential for pre-B cell receptor signaling and B cell development.
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DOI：
10.1126/scisignal.2001104
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发表时间：
2010-08-10
影响因子：
7.3
通讯作者：
Okkenhaug K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ramadani F;Bolland DJ;Garcon F;Emery JL;Vanhaesebroeck B;Corcoran AE;Okkenhaug K
B 细胞发育受到一系列检查点的控制，这些检查点确保免疫球蛋白 (Ig) 编码基因在框内组装以产生功能性 B 细胞受体 (BCR) 和抗体。 BCR 由与含有免疫受体酪氨酸激活基序 (ITAM) 的 Igα 和 Igβ 链复合的 Ig 蛋白组成。尽管 Src 和 Syk 酪氨酸激酶的激活对于 BCR 信号转导至关重要，但作用于这些激酶下游的途径尚未完全确定。先前的工作揭示了磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的 p110δ 异构体在激动剂诱导的 BCR 信号传导中的关键作用；然而，依赖于强直性 BCR 信号传导的早期 B 细胞发育和成熟 B 细胞存活并不会受到 p110δ 缺陷的显着影响。在这里，我们发现，在缺乏 p110δ 的情况下，p110α（而非 p110β）可以补偿促进骨髓中的早期 B 细胞发育和脾脏中 B 细胞的存活。在 p110α 和 p110δ 活性缺失的情况下，前 BCR 信号传导无法抑制重组激活基因 (Rag) 蛋白的产生并促进 B 细胞祖细胞的发育进程。相比之下，p110α 不会参与激动剂诱导的 BCR 信号传导。这些研究表明，p110α 或 p110δ 可以介导 BCR 的强直信号传导，但只有 p110δ 可以促进 B 细胞的抗原依赖性激活。
B cell development is controlled by a series of checkpoints that ensure that the immunoglobulin (Ig)-encoding genes are assembled in frame to produce a functional B cell receptor (BCR) and antibodies. The BCR consists of Ig proteins in complex with the immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)-containing Igα and Igβ chains. Whereas the activation of Src and Syk tyrosine kinases is essential for BCR signaling, the pathways that act downstream of these kinases are incompletely defined. Previous work has revealed a key role for the p110δ isoform of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) in agonist-induced BCR signaling; however, early B cell development and mature B cell survival, which depend on tonic BCR signaling, are not substantially affected by a deficiency in p110δ. Here, we show that in the absence of p110δ, p110α, but not p110β, can compensate to promote early B cell development in the bone marrow and B cell survival in the spleen. In the absence of both p110α and p110δ activities, pre-BCR signaling fails to suppress the production of recombination-activating gene (Rag) protein and to promote developmental progression of B cell progenitors. By contrast, p110α does not contribute to agonist-induced BCR signaling. These studies indicate that either p110α or p110δ can mediate tonic signaling from the BCR, but that only p110δ can contribute to antigen-dependent activation of B cells.
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Kurosaki, Tomohiro
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10.1084/jem.20091430
发表时间：
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--
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