Early steps in bilirubin‐mediated apoptosis in murine hepatoma (Hepa 1c1c7) cells are characterized by aryl hydrocarbon receptor‐independent oxidative stress and activation of the mitochondrial pathway
Early steps in bilirubin‐mediated apoptosis in murine hepatoma (Hepa 1c1c7) cells are characterized by aryl hydrocarbon receptor‐independent oxidative stress and activation of the mitochondrial pathway
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胆红素介导的小鼠肝癌 (Hepa 1c1c7) 细胞凋亡的早期步骤的特征是芳烃受体独立的氧化应激和线粒体途径的激活
DOI：
10.1002/jbt.20086
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发表时间：
2005
影响因子：
3.6
通讯作者：
J. Bend
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
G. Oakes;J. Bend
未结合胆红素 (UCB) 是血红素分解代谢的最终产物，会导致中枢神经系统细胞、内皮细胞和肝癌细胞凋亡。然而，导致 UCB 细胞毒性的分子机制仍不清楚。本研究的目的是表征导致小鼠肝癌 Hepa 1c1c7 细胞中 UCB 介导的细胞毒性的早期事件的序列。在本研究中，发现 UCB (5-50 μM) 能够以浓度依赖性方式显着增加细胞内活性氧 (ROS) 的产生，且在治疗后 30 分钟显着升高。 UCB 产生的 ROS 不依赖于芳烃受体 (Ahr) 信号传导，因为缺乏 Ahr（C12 细胞）或 Ahr 核易位蛋白（Arnt；C4 细胞）的细胞在产生 ROS 方面与野生型 (WT) Hepa 1c1c7 细胞一样有效。用亲脂性阳离子染料 JC-1 评估线粒体膜去极化，在用 50 μM UCB 处理后至少 2 小时发生。 caspase 级联分析表明 caspase-9 的激活先于 caspase-3 的激活。本研究中未检测到 procaspase-2 转化为活性 caspase-2。这些结果表明，Hepa 1c1c7 细胞中 UCB 介导的细胞凋亡与氧化应激增加有关，并且 caspase-9（绝对不是 caspase-2）是 UCB 处理的 Hepa 1c1c7 细胞中细胞凋亡的引发剂 caspase。 © 2005 Wiley periodicals, Inc. J Biochem Mol Toxicol 19:244–255, 2005；在线发表于 Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com)。 DOI 10.1002/jbt.20086
Unconjugated bilirubin (UCB), the end product of heme catabolism, causes apoptosis in cells of the central nervous system, endothelial cells, and hepatotoma cells. However, the molecular mechanisms that contribute to UCB cytotoxicity remain unclear. The purpose of this study was to characterize the sequence of early events leading to UCB‐mediated cytotoxicity in murine hepatoma Hepa 1c1c7 cells. In the present study, UCB (5–50 μM) was found to markedly increase the intracellular generation of reactive oxygen species (ROS) in a concentration‐dependent manner, which is significantly elevated by 30 min post‐treatment. This generation of ROS by UCB is not dependent on aryl hydrocarbon receptor (Ahr) signaling, as cells deficient in the Ahr (C12 cells) or the Ahr nuclear translocator protein (Arnt; C4 cells) were as efficient at generating ROS as wild type (WT) Hepa 1c1c7 cells. Mitochondrial membrane depolarization, evaluated with the lipophilic cationic dye, JC‐1, occurred at least by 2 h after treatment with 50 μM UCB. Analysis of the caspase cascade demonstrated that activation of caspase‐9 preceded activation of caspase‐3. No conversion of procaspase‐2 to active caspase‐2 was detected in this study. These results demonstrate that UCB‐mediated apoptosis in Hepa 1c1c7 cells is associated with increased oxidative stress and that caspase‐9, and definitely not caspase‐2, is the initiator caspase for apoptosis in UCB‐treated Hepa 1c1c7 cells. © 2005 Wiley Periodicals, Inc. J Biochem Mol Toxicol 19:244–255, 2005; Published online in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002/jbt.20086
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Shapiro, SM
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Shapiro, SM
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--
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