Genistein mediates the selective radiosensitizing effect in NSCLC A549 cells via inhibiting methylation of the keap1 gene promoter region.
Genistein mediates the selective radiosensitizing effect in NSCLC A549 cells via inhibiting methylation of the keap1 gene promoter region.
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金雀异黄素通过抑制 keap1 基因启动子区甲基化介导 NSCLC A549 细胞的选择性放射增敏作用
DOI：
10.18632/oncotarget.8403
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发表时间：
2016-05-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Li Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu X;Sun C;Liu B;Jin X;Li P;Zheng X;Zhao T;Li F;Li Q
非小细胞肺癌（NSCLC）细胞通常具有高甲基化的Keap1启动子，其降低Keap1 mRNA和蛋白的表达水平，从而损害Nrf2-Keap1通路，从而导致化疗或放射耐药。在这项研究中，我们发现染料木素选择性地对NSCLC A549细胞表现出放射增敏作用，但对正常肺成纤维细胞MRC-5细胞没有作用。通过ros敏感探针DCFH-DA的氧化和MDA、PCO或8-OHdG含量标记的氧化损伤，染料木黄酮引起A549细胞的氧化应激，而不是MRC-5细胞。在A549而不是MRC-5细胞中，染料木素降低Keap1启动子区域的甲基化水平，导致mRNA表达增加，从而有效抑制Nrf2向细胞核的转录，从而抑制Nrf2依赖性抗氧化剂，导致ROS上调。重要的是，当与辐射联合使用时，染料木素进一步增加了A549细胞中的ROS水平，同时降低了MRC-5细胞中辐射诱导的氧化应激，可能是通过增加Nrf2、GSH和HO-1的表达水平。此外，放射联合染料木素可显著增加A549细胞的凋亡，但对MRC-5细胞无显著影响。综上所述，A549细胞和MRC-5细胞氧化还原状态的内在差异可能是染料木素选择性使A549细胞对辐射敏感的靶点，从而导致A549细胞的辐射敏感性增加。
Non-small cell lung cancer (NSCLC) cells often possess a hypermethylated Keap1 promoter, which decreases Keap1 mRNA and protein expression levels, thus impairing the Nrf2-Keap1 pathway and thereby leading to chemo- or radio-resistance. In this study, we showed that genistein selectively exhibited a radiosensitizing effect on NSCLC A549 cells but not on normal lung fibroblast MRC-5 cells. Genistein caused oxidative stress in A549 cells rather than MRC-5 cells, as determined by the oxidation of the ROS-sensitive probe DCFH-DA and oxidative damage marked by MDA, PCO or 8-OHdG content. In A549 instead of MRC-5 cells, genistein reduced the level of methylation in the Keap1 promoter region, leading to an increased mRNA expression, thus effectively inhibited the transcription of Nrf2 to the nucleus, which suppressed the Nrf2-dependent antioxidant and resulted in the upregulation of ROS. Importantly, when combined with radiation, genistein further increased the ROS levels in A549 cells whereas decreasing the radiation-induced oxidative stress in MRC-5 cells, possibly via increasing the expression levels of Nrf2, GSH and HO-1. Moreover, radiation combined with genistein significantly increased cell apoptosis in A549 but not MRC-5 cells. Together, the results herein show that the intrinsic difference in the redox status of A549 and MRC-5 cells could be the target for genistein to selectively sensitize A549 cells to radiation, thereby leading to an increase in radiosensitivity for A549 cells.
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影响因子：
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作者：
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通讯作者：
Saha T
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影响因子：
3.9
作者：
Ouyang, Gaoliang;Yao, Luming;Bao, Shideng
通讯作者：
Bao, Shideng
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--
作者：
Borodovsky A;Salmasi V;Turcan S;Fabius AW;Baia GS;Eberhart CG;Weingart JD;Gallia GL;Baylin SB;Chan TA;Riggins GJ
通讯作者：
Riggins GJ
DOI：
10.1073/pnas.1305687110
发表时间：
2013-09-17
影响因子：
11.1
作者：
Baird, Liam;Lleres, David;Dinkova-Kostova, Albena T.
通讯作者：
Dinkova-Kostova, Albena T.
影响因子：
4.4
作者：
Hanus, Jakub;Kolkin, Alexander;Wang, Shusheng
通讯作者：
Wang, Shusheng