Intra-axonal translation of Khsrp mRNA slows axon regeneration by destabilizing localized mRNAs.
Intra-axonal translation of Khsrp mRNA slows axon regeneration by destabilizing localized mRNAs.
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DOI：
10.1093/nar/gkac337
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发表时间：
2022-06-10
影响因子：
14.9
通讯作者：
Twiss JL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Patel P;Buchanan CN;Zdradzinski MD;Sahoo PK;Kar AN;Lee SJ;Vaughn LS;Urisman A;Oses-Prieto J;Dell'Orco M;Cassidy DE;Costa ID;Miller S;Thames E;Smith TP;Burlingame AL;Perrone-Bizzozero N;Twiss JL
轴突合成的蛋白质通过逆行信号传导和局部生长机制支持神经再生。神经元 mRNA 转录后调节的这一方面和其他方面都需要 RNA 结合蛋白 (RBP)，但已知的轴突 RBP 数量有限。我们使用靶向蛋白质组学来分析周围神经轴突中的 RBP。我们在轴浆中检测到了 76 种具有 RNA 结合活性的蛋白质，并且其中几种蛋白质的水平随着轴突损伤和再生而变化。水平改变的 RBP 包括 KHSRP，它可以减少发育中的 CNS 神经元的神经突生长。轴突 KHSRP 水平在损伤后迅速升高，在轴突切除术后 28 天仍保持升高状态。 Khsrp mRNA 定位于轴突，轴突 KHSRP 的快速增加是通过轴突中 Khsrp mRNA 的局部翻译实现的。 KHSRP 可以与富含 3'UTR AU 元件的 mRNA 结合，并将这些转录物靶向细胞质外泌体进行降解。 KHSRP 敲除小鼠在坐骨神经损伤后表现出 KHSRP 靶标 mRNA、Gap43、Snap25 和 Fubp1 的轴突水平增加，并且这些小鼠表现出体内神经再生加速。总之，我们的数据表明，神经损伤后 RNA 结合蛋白 Khsrp mRNA 的轴突翻译可促进其他轴突 mRNA 的衰退并减缓轴突再生。 Khsrp mRNA 的轴突内翻译会减慢轴突再生。
Axonally synthesized proteins support nerve regeneration through retrograde signaling and local growth mechanisms. RNA binding proteins (RBP) are needed for this and other aspects of post-transcriptional regulation of neuronal mRNAs, but only a limited number of axonal RBPs are known. We used targeted proteomics to profile RBPs in peripheral nerve axons. We detected 76 proteins with reported RNA binding activity in axoplasm, and levels of several change with axon injury and regeneration. RBPs with altered levels include KHSRP that decreases neurite outgrowth in developing CNS neurons. Axonal KHSRP levels rapidly increase after injury remaining elevated up to 28 days post axotomy. Khsrp mRNA localizes into axons and the rapid increase in axonal KHSRP is through local translation of Khsrp mRNA in axons. KHSRP can bind to mRNAs with 3’UTR AU-rich elements and targets those transcripts to the cytoplasmic exosome for degradation. KHSRP knockout mice show increased axonal levels of KHSRP target mRNAs, Gap43, Snap25, and Fubp1, following sciatic nerve injury and these mice show accelerated nerve regeneration in vivo. Together, our data indicate that axonal translation of the RNA binding protein Khsrp mRNA following nerve injury serves to promote decay of other axonal mRNAs and slow axon regeneration. Intra-axonal translation of Khsrp mRNA slows axon regeneration.
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影响因子：
64.5
作者：
Cho Y;Sloutsky R;Naegle KM;Cavalli V
通讯作者：
Cavalli V
DOI：
10.1002/cne.24321
发表时间：
2018-01-01
期刊：
The Journal of comparative neurology
影响因子：
--
作者：
Chyung E;LeBlanc HF;Fallon JR;Akins MR
通讯作者：
Akins MR
影响因子：
4.8
作者：
Beckel-Mitchener, AC;Miera, A;Perrone-Bizzozero, NI
通讯作者：
Perrone-Bizzozero, NI
影响因子：
16
作者：
Harding, HP;Zhang, YH;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
影响因子：
7.8
作者：
Cavalli, V;Kujala, P;Goldstein, LSB
通讯作者：
Goldstein, LSB