Defective mitochondrial peroxiredoxin-3 results in sensitivity to oxidative stress in Fanconi anemia.
Defective mitochondrial peroxiredoxin-3 results in sensitivity to oxidative stress in Fanconi anemia.
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DOI：
10.1083/jcb.200607061
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发表时间：
2006-10-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Plon SE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mukhopadhyay SS;Leung KS;Hicks MJ;Hastings PJ;Youssoufian H;Plon SE
范可尼贫血（Fanconi anemia， FA）是一种遗传性疾病，包括骨髓衰竭和癌症易感性。来自范可尼贫血患者的细胞通过一种未知的机制增加了对氧化应激的敏感性。我们证明FA组G （FANCG）蛋白存在于线粒体中。野生型而非G546R突变体FANCG与线粒体过氧化物酶过氧化物还毒素-3 （PRDX3）相互作用。PRDX3在FA细胞中失调，包括钙蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶的裂解和定位错误。FA-G细胞表现出线粒体结构扭曲，线粒体提取物的硫氧还蛋白依赖性过氧化物酶活性降低了7倍。短暂过表达PRDX3会抑制FA-G细胞对H2O2的敏感性，而PRDX3表达降低会增加对丝裂霉素c的敏感性。FA-A和-C亚型的细胞也会发生PRDX3切割和过氧化物酶活性降低。这项研究证明了FA蛋白在线粒体中的作用，线粒体对过氧化酶活性降低引起的氧化应激敏感。这些缺陷可能导致骨髓前体细胞凋亡和氧化性DNA损伤的积累。
Cells from patients with Fanconi anemia (FA), an inherited disorder that includes bone marrow failure and cancer predisposition, have increased sensitivity to oxidative stress through an unknown mechanism. We demonstrate that the FA group G (FANCG) protein is found in mitochondria. Wild-type but not G546R mutant FANCG physically interacts with the mitochondrial peroxidase peroxiredoxin-3 (PRDX3). PRDX3 is deregulated in FA cells, including cleavage by a calpainlike cysteine protease and mislocalization. FA-G cells demonstrate distorted mitochondrial structures, and mitochondrial extracts have a sevenfold decrease in thioredoxin-dependent peroxidase activity. Transient overexpression of PRDX3 suppresses the sensitivity of FA-G cells to H2O2, and decreased PRDX3 expression increases sensitivity to mitomycin C. Cells from the FA-A and -C subtypes also have PRDX3 cleavage and decreased peroxidase activity. This study demonstrates a role for the FA proteins in mitochondria witsh sensitivity to oxidative stress resulting from diminished peroxidase activity. These defects may lead to apoptosis and the accumulation of oxidative DNA damage in bone marrow precursors.
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