Arthritis suppressor genes TIA-1 and TTP dampen the expression of tumor necrosis factor α, cyclooxygenase 2, and inflammatory arthritis
Arthritis suppressor genes TIA-1 and TTP dampen the expression of tumor necrosis factor α, cyclooxygenase 2, and inflammatory arthritis
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DOI：
10.1073/pnas.0400148101
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发表时间：
2004-02-17
影响因子：
11.1
通讯作者：
Anderson, P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Phillips, K;Kedersha, N;Anderson, P
TIA-1和TTP是富含AU的元件结合蛋白，其防止肿瘤坏死因子α（TNF-α）的病理性过度表达。TIA-1抑制TNF-α转录本的翻译，而TTP促进TNF-α转录本的降解。在这里，我们表明，TIA-1和TTP作为关节炎抑制基因的功能：TIA-1（-/-）小鼠发展轻度关节炎，TTP-/-小鼠发展严重关节炎，TIA-1（-/-）TTP（-/-）小鼠发展非常严重的关节炎。来自所有三种基因型的腹膜巨噬细胞过表达环氧合酶2和TNF-α。令人惊讶的是，脂多糖激活的TIA-1（-/-）TTP（-/-）巨噬细胞比TIA-1（-/-）或TTP-/-巨噬细胞分泌更少的TNF-α蛋白。在这些小鼠中，致关节炎细胞因子可由在骨髓和外周血中积聚的中性粒细胞产生。我们的研究结果提示TIA-1和TTP是炎性关节炎的遗传修饰剂，可以改变产生致关节炎细胞因子的细胞谱。
TIA-1 and TTP are AU-rich element-binding proteins that prevent the pathological overexpression of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha). TIA-1 inhibits the translation of TNF-alpha transcripts, whereas TTP promotes the degradation of TNF-alpha transcripts. Here we show that TIA-1 and TTP function as arthritis suppressor genes: TIA-1(-/-) mice develop mild arthritis, TTP-/- mice develop severe arthritis, and TIA-1(-/-)TTP(-/-) mice develop very severe arthritis. Peritoneal macrophages derived from all three genotypes overexpress cyclooxygenase 2 and TNF-a. Surprisingly, lipopolysaccharide-activated TIA-1(-/-)TTP(-/-) macrophages secrete less TNF-alpha protein than either TIA-1(-/-) or TTP-/- macrophages. In these mice, arthritogenic cytokine may be produced by neutrophils that accumulate in the bone marrow and peripheral blood. our results suggest that TIA-1 and TTP are genetic modifiers of inflammatory arthritis that can alter the spectrum of cells that produce arthritogenic cytokines.