IFN-γ attenuates hypoxia-inducible factor (HIF) activity in intestinal epithelial cells through transcriptional repression of HIF-1β.
IFN-γ attenuates hypoxia-inducible factor (HIF) activity in intestinal epithelial cells through transcriptional repression of HIF-1β.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1001442
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发表时间：
2011-02-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Colgan SP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Glover LE;Irizarry K;Scully M;Campbell EL;Bowers BE;Aherne CM;Kominsky DJ;MacManus CF;Colgan SP
大量研究表明，缺氧和炎症在粘膜疾病（例如炎症性肠病）中同时发生。在炎症过程中，上皮表达的缺氧诱导因子（HIF）发挥内源性保护功能。在这项研究中，我们试图探索粘膜免疫反应如何影响 HIF 依赖性终点。在筛选相关炎症介质的指导下，我们发现 IFN-γ 是人肠上皮细胞中 HIF 依赖性转录的有效抑制因子。 HIF 水平分析表明，HIF-1β（而非 HIF-1α）以 JAK 依赖性方式被 IFN-γ 选择性抑制。 HIF-1β 启动子的克隆和功能分析确定了 IFN-γ 依赖性抑制的一个重要区域。进一步的研究表明，在小鼠结肠炎模型中，结肠 IFN-γ 和 HIF-1β 水平呈负相关。总而言之，这些研究表明，IFN-γ 通过 HIF-1β 的转录抑制来减弱肠上皮 HIF。这些观察结果与结肠炎的病理生理学相关（即，活动性炎症期间 HIF 信号传导的丧失可能会加剧疾病的发病机制）。
Numerous studies have revealed that hypoxia and inflammation occur coincidentally in mucosal disorders, such as inflammatory bowel disease. During inflammation, epithelial-expressed hypoxia-inducible factor (HIF) serves an endogenously protective function. In this study, we sought to explore how mucosal immune responses influence HIF-dependent end points. Guided by a screen of relevant inflammatory mediators, we identified IFN-γ as a potent repressor of HIF-dependent transcription in human intestinal epithelial cells. Analysis of HIF levels revealed that HIF-1β, but not HIF-1α, is selectively repressed by IFN-γ in a JAK-dependent manner. Cloning and functional analysis of the HIF-1β promoter identified a prominent region for IFN-γ–dependent repression. Further studies revealed that colonic IFN-γ and HIF-1β levels were inversely correlated in a murine colitis model. Taken together, these studies demonstrated that intestinal epithelial HIF is attenuated by IFN-γ through transcriptional repression of HIF-1β. These observations are relevant to the pathophysiology of colitis (i.e., that loss of HIF signaling during active inflammation may exacerbate disease pathogenesis).
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影响因子：
29.4
作者：
Cummins, Eoin P.;Seeballuck, Fergal;Taylor, Cormac T.
通讯作者：
Taylor, Cormac T.
DOI：
10.1038/nrgastro.2010.39
发表时间：
2010-05
期刊：
Nature reviews. Gastroenterology & hepatology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.4
作者：
Acosta-Iborra, Barbara;Elorza, Ainara;Landazuri, Manuel O.
通讯作者：
Landazuri, Manuel O.
影响因子：
4.4
作者：
Peyssonnaux, Carole;Cejudo-Martin, Pilar;Nizet, Victor
通讯作者：
Nizet, Victor
影响因子：
4.8
作者：
Kong, Tianqing;Westerman, Karen A.;Colgan, Sean P.
通讯作者：
Colgan, Sean P.