β-carboline compounds, including harmine, inhibit DYRK1A and tau phosphorylation at multiple Alzheimer's disease-related sites.
β-carboline compounds, including harmine, inhibit DYRK1A and tau phosphorylation at multiple Alzheimer's disease-related sites.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0019264
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发表时间：
2011-05-06
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Dunckley T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Frost D;Meechoovet B;Wang T;Gately S;Giorgetti M;Shcherbakova I;Dunckley T
去氢骆驼蓬碱是一种β-咔啉生物碱，是双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）蛋白的高亲和力抑制剂。DYRK1A基因位于21号染色体上的唐氏综合征关键区域（DSCR）内。我们和其他人已经暗示DYRK1A在与唐氏综合征和阿尔茨海默病（AD）中的tau病理学相关的多个位点上的tau蛋白磷酸化中。这种激酶的药理学抑制可以提供治疗干预的机会，以改变AD中tau病理学的发作或进展。在此，我们测试了去氢骆驼蓬碱和许多另外的β-咔啉化合物在细胞培养测定和体外磷酸化测定中抑制tau蛋白在丝氨酸396、丝氨酸262/丝氨酸356（12E8表位）和苏氨酸231上的DYRK1A依赖性磷酸化的能力。结果表明，β-咔啉化合物（1）有效地降低tau蛋白的所有三种磷酸化形式的表达，和（2）抑制DYRK1A催化的tau蛋白在丝氨酸396上的直接磷酸化。通过测定几种β-咔啉化合物，我们定义了调节这类化合物抑制tau磷酸化的亲和力的某些化学基团。
Harmine, a β-carboline alkaloid, is a high affinity inhibitor of the dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A (DYRK1A) protein. The DYRK1A gene is located within the Down Syndrome Critical Region (DSCR) on chromosome 21. We and others have implicated DYRK1A in the phosphorylation of tau protein on multiple sites associated with tau pathology in Down Syndrome and in Alzheimer's disease (AD). Pharmacological inhibition of this kinase may provide an opportunity to intervene therapeutically to alter the onset or progression of tau pathology in AD. Here we test the ability of harmine, and numerous additional β-carboline compounds, to inhibit the DYRK1A dependent phosphorylation of tau protein on serine 396, serine 262/serine 356 (12E8 epitope), and threonine 231 in cell culture assays and in vitro phosphorylation assays. Results demonstrate that the β-carboline compounds (1) potently reduce the expression of all three phosphorylated forms of tau protein, and (2) inhibit the DYRK1A catalyzed direct phosphorylation of tau protein on serine 396. By assaying several β-carboline compounds, we define certain chemical groups that modulate the affinity of this class of compounds for inhibition of tau phosphorylation.
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