Involvement of p38-βTrCP-Tristetraprolin-TNFα axis in radiation pneumonitis.
Involvement of p38-βTrCP-Tristetraprolin-TNFα axis in radiation pneumonitis.
复制标题
p38-βTRCP-tristrastraprolin-TNFα轴参与放射性肺炎。
DOI：
10.18632/oncotarget.17770
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发表时间：
2017-07-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ray D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Krishnamurthy PM;Shukla S;Ray P;Mehra R;Nyati MK;Lawrence TS;Ray D
肿瘤坏死因子-α(α)在胸部肿瘤放疗过程中的早期释放在放射性肺炎中起着重要作用，抑制肿瘤坏死因子-α的释放可能起到保护肺的作用。我们以前报道过辐射使肿瘤坏死因子-α合成的负性调节因子--雷公藤红素失活，这与肿瘤坏死因子-α的释放增加有关。然而，辐射诱导的TTP失活所涉及的分子事件仍不清楚。为了确定消除TTP是否会导致辐射表型反应，TTP缺失的小鼠肺接受15Gy单剂量照射，分析照射后不同时间点肿瘤坏死因子-α的释放和肺部炎症反应。TTP−/−小鼠基础肿瘤坏死因子-α升高(9.5±0.6倍)，照射后1周内肿瘤坏死因子-α释放和急性肺炎症反应进一步增加(12.2±0.9倍，p<0.0 2)。进一步使用小鼠肺巨噬细胞(MH-S)、人肺成纤维细胞(MRC-5)和外源人TTP高表达U2OS和HEK293细胞进行的进一步研究(单剂量4Gy射线)促进了p38介导的TTP在第186位丝氨酸的磷酸化，从而使其能够被泛素连接酶(E3)、包含β转导重复序列的蛋白(β-TrCP)识别，从而促进多泛素化介导的蛋白酶体降解。因此，TTP的丝氨酸186到丙氨酸(SA)突变体对辐射诱导的降解是抗性的。类似地，无论是p38激酶抑制剂(SB203580)，还是siRNA介导的β-TrCP敲除，或者显性负CULLIN1突变体的过表达，都能保护TTP免受辐射诱导的降解。因此，SB203580可阻断辐射诱导的肿瘤坏死因子-α的释放，并对巨噬细胞产生辐射保护作用。综上所述，这些数据证实了p38-TCPTrCP-β-α信号轴参与了辐射诱导的肺部炎症，并确认抑制p38是一种可能的肺辐射保护策略。
Early release of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) during radiotherapy of thoracic cancers plays an important role in radiation pneumonitis, whose inhibition may provide lung radioprotection. We previously reported radiation inactivates Tristetraprolin (TTP), a negative regulator of TNF-α synthesis, which correlated with increased TNF-α release. However, the molecular events involved in radiation-induced TTP inactivation remain unclear. To determine if eliminating Ttp in mice resulted in a phenotypic response to radiation, Ttp-null mice lungs were exposed to a single dose of 15 Gy, and TNF-α release and lung inflammation were analyzed at different time points post-irradiation. Ttp−/− mice with elevated (9.5±0.6 fold) basal TNF-α showed further increase (12.2±0.9 fold, p<0.02) in TNF-α release and acute lung inflammation within a week post-irradiation. Further studies using mouse lung macrophage (MH-S), human lung fibroblast (MRC-5), and exogenous human TTP overexpressing U2OS and HEK293 cells upon irradiation (a single dose of 4 Gy) promoted p38-mediated TTP phosphorylation at the serine 186 position, which primed it to be recognized by an ubiquitin ligase (E3), beta transducing repeat containing protein (β-TrCP), to promote polyubiquitination-mediated proteasomal degradation. Consequently, a serine 186 to alanine (SA) mutant of TTP was resistant to radiation-induced degradation. Similarly, either a p38 kinase inhibitor (SB203580), or siRNA-mediated β-TrCP knockdown, or overexpression of dominant negative Cullin1 mutants protected TTP from radiation-induced degradation. Consequently, SB203580 pretreatment blocked radiation-induced TNF-α release and radioprotected macrophages. Together, these data establish the involvement of the p38-βTrCP-TTP-TNFα signaling axis in radiation-induced lung inflammation and identified p38 inhibition as a possible lung radioprotection strategy.
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