Inhibition of pituitary tumors in Rb mutant chimeras through E2f4 loss reveals a key suppressive role for the pRB/E2F pathway in urothelium and ganglionic carcinogenesis.
Inhibition of pituitary tumors in Rb mutant chimeras through E2f4 loss reveals a key suppressive role for the pRB/E2F pathway in urothelium and ganglionic carcinogenesis.
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DOI：
10.1038/onc.2008.406
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发表时间：
2009-01-29
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Lees, J. A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Parisi, T.;Bronson, R. T.;Lees, J. A.
视网膜母细胞瘤蛋白pRB主要通过调节E2 F转录因子来抑制肿瘤发生。E2 F4是最丰富的E2 F蛋白，被认为与pRB协同作用以抑制细胞增殖。在这项研究中，我们分析了E2 f4的损失如何影响pRB缺陷组织的致瘤性。由于Rb-/-; E2 f4-/-生殖系小鼠在子宫内死亡，我们产生了Rb-/-; E2 f4-/-嵌合动物以允许检查成年肿瘤表型。我们发现E2 f4的缺失对已知的Rb相关神经内分泌肿瘤有不同的影响。对甲状腺和肾上腺肿瘤无影响，但部分抑制肺神经内分泌增生。最显著的影响是在垂体中，其中E2 F4-损失延迟Rb突变肿瘤的发展，并降低其发病率。这种肿瘤抑制增加了Rb-/-; E2 f4-/-嵌合动物的寿命，使我们能够鉴定新的肿瘤类型。我们观察到神经节神经内分泌肿瘤，病变以前没有与突变的Rb或E2 F4。此外，Rb-/-; E2 f4-/-嵌合体的一个子集在膀胱移行上皮中发展为低或高级别癌，支持Rb在膀胱癌中的关键作用。
The retinoblastoma protein pRB suppresses tumorigenesis largely through regulation of the E2F transcription factors. E2F4, the most abundant E2F protein, is thought to act in cooperation with pRB to restrain cell proliferation. In this study, we analyze how loss of E2f4 affects the tumorigenicity of pRB-deficient tissues. Since Rb-/-;E2f4-/- germline mice die in utero, we generated Rb-/-;E2f4-/- chimeric animals to allow examination of adult tumor phenotypes. We found that loss of E2f4 had a differential effect on known Rb-associated neuroendocrine tumors. It did not affect thyroid and adrenal glands tumors but partially suppressed lung neuroendocrine hyperplasia. The most striking effect was in the pituitary where E2F4-loss delayed the development, and reduced the incidence, of Rb mutant tumors. This tumor suppression increased the longevity of the Rb-/-;E2f4-/- chimeric animals allowing us to identify novel tumor types. We observed ganglionic neuroendocrine neoplasms, lesions not previously associated with mutation of either Rb or E2f4. Moreover, a subset of the Rb-/-;E2f4-/- chimeras developed either low or high-grade carcinomas in the urothelium transitional epithelium supporting a key role for Rb in bladder cancer.
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