Preclinical studies on neurobehavioral and neuromuscular effects of cocaine hydrolase gene therapy in mice.
Preclinical studies on neurobehavioral and neuromuscular effects of cocaine hydrolase gene therapy in mice.
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DOI：
10.1007/s12031-013-0130-5
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发表时间：
2014-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Brimijoin S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Murthy V;Gao Y;Geng L;LeBrasseur N;White T;Brimijoin S
可卡因水解酶基因转移突变的人丁酰胆碱酯酶（BChE）正在发展成为一个有前途的治疗可卡因成瘾。基因转移后的BChE水平可以是未治疗小鼠的1,500倍，使这种酶成为第二丰富的血浆蛋白。由于突变的BChE水解乙酰胆碱的效率约为野生型酶的70%，因此检查对胆碱能功能的影响很重要。在这里，我们专注于记忆和认知（石头T迷宫），基本的神经肌肉功能（跑步机耐力和握力）和协调（旋转棒）。BALB/c小鼠给予编码针对可卡因优化的小鼠或人BChE的腺相关病毒载体或辅助病毒依赖性腺病毒载体。对照组接受生理盐水或荧光素酶载体。尽管高剂量（每只小鼠高达1013个颗粒）和高转基因表达（高于基线1,000倍），但在神经行为功能中未观察到载体治疗的有害影响。载体处理的小鼠在迷宫研究和力量测试中表现为盐水处理和荧光素酶对照，并且它们的旋转棒和跑步机性能随年龄下降较少。因此，无论是病毒载体还是大量过量的BChE都不会对所研究的运动和认知系统造成可观察到的毒性作用。这一结果证明了进一步的步骤，最终临床试验的载体为基础的基因转移可卡因滥用。
Cocaine hydrolase gene transfer of mutated human butyrylcholinesterase (BChE) is evolving as a promising therapy for cocaine addiction. BChE levels after gene transfer can be 1,500-fold above those in untreated mice, making this enzyme the second most abundant plasma protein. Because mutated BChE is approximately 70 % as efficient in hydro-lyzing acetylcholine as wild-type enzyme, it is important to examine the impact on cholinergic function. Here, we focused on memory and cognition (Stone T-maze), basic neuromuscular function (treadmill endurance and grip strength), and coordination (Rotarod). BALB/c mice were given adeno-associated virus vector or helper-dependent adenoviral vector encoding mouse or human BChE optimized for cocaine. Age-matched controls received saline or luciferase vector. Despite high doses (up to 1013 particles per mouse) and high transgene expression (1,000-fold above baseline), no deleterious effects of vector treatment were seen in neurobehavioral functions. The vector-treated mice performed as saline-treated and lucif-erase controls in maze studies and strength tests, and their Rotarod and treadmill performance decreased less with age. Thus, neither the viral vectors nor the large excess of BChE caused observable toxic effects on the motor and cognitive systems investigated. This outcome justifies further steps toward an eventual clinical trial of vector-based gene transfer for cocaine abuse.
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影响因子：
5.1
作者：
Brimijoin, Stephen;Orson, Frank;Gao, Yang
通讯作者：
Gao, Yang
影响因子：
2.7
作者：
Weber, A.;Butterweck, H.;Schwarz, H. P.
通讯作者：
Schwarz, H. P.
DOI：
10.1124/jpet.107.133330
发表时间：
2008-03-01
影响因子：
3.5
作者：
Li, Bin;Duysen, Ellen G.;Lockridge, Oksana
通讯作者：
Lockridge, Oksana
影响因子：
15
作者：
Zheng, Fang;Yang, Wenchao;Ko, Mei-Chuan;Liu, Junjun;Cho, Hoon;Gao, Daquan;Tong, Min;Tai, Hsin-Hsiung;Woods, James H.;Zhan, Chang-Guo
通讯作者：
Zhan, Chang-Guo
DOI：
10.1038/nrg2141
发表时间：
2007-08
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
Waehler R;Russell SJ;Curiel DT
通讯作者：
Curiel DT