Phosphorylation of p27Kip1 by JAK2 directly links cytokine receptor signaling to cell cycle control.
Phosphorylation of p27Kip1 by JAK2 directly links cytokine receptor signaling to cell cycle control.
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DOI：
10.1038/onc.2011.68
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发表时间：
2011-08-11
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Hengst L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jäkel H;Weinl C;Hengst L
Janus 激酶 2 (JAK2) 将细胞表面细胞因子受体的配体激活与细胞功能的调节（包括细胞周期进展、分化和凋亡）结合起来。因此，它协调发育和造血等生物程序。点突变或染色体易位导致的 JAK2 意外激活可诱发过度增殖和血液恶性肿瘤。 JAK2 酪氨酸激酶的典型信号转导包括 STAT 转录因子的磷酸化。在这项研究中，我们描述了细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂 p27Kip1 作为新型 JAK2 底物的鉴定。 JAK2可以直接结合并磷酸化p27Kip1。 JAK2 FERM 结构域及其激酶结构域均与 p27Kip1 结合。 JAK2 磷酸化 p27Kip1 的酪氨酸残基 88 (Y88)。我们之前报道过，致癌酪氨酸激酶对 p27Kip1 的 Y88 磷酸化会损害 p27Kip1 介导的 CDK 抑制，并启动其泛素依赖性蛋白酶体降解。我们现在一致地发现，活性致癌 JAK2V617F 会降低含有突变 JAK2V617F 等位基因的患者来源细胞系中 p27Kip1 的稳定性和蛋白质水平。此外，p27Kip1 的酪氨酸磷酸化受到损害，并且在通过小发夹 RNA 介导的敲低或含有吡啶酮的四环 JAK 抑制剂-I 灭活 JAK2V617F 后，p27Kip1 的表达恢复，表明 p27Kip1 的直接磷酸化可导致 JAK2V617F 转化细胞的过度增殖。白介素 3 (IL-3) 激活内源性 JAK2 会诱导 p27Kip1 的 Y88 磷酸化，从而揭示非转化细胞中细胞因子信号转导与细胞周期控制之间的新联系。致癌酪氨酸激酶可以利用这种新途径促进肿瘤细胞过度增殖。
Janus kinase 2 (JAK2) couples ligand activation of cell surface cytokine receptors to the regulation of cellular functions including cell cycle progression, differentiation and apoptosis. It thereby coordinates biological programs such as development and hematopoiesis. Unscheduled activation of JAK2 by point mutations or chromosomal translocations can induce hyperproliferation and hematological malignancies. Typical signal transduction by the JAK2 tyrosine kinase comprises phosphorylation of STAT transcription factors. In this study, we describe the identification of the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p27Kip1 as a novel JAK2 substrate. JAK2 can directly bind and phosphorylate p27Kip1. Both, the JAK2 FERM domain and its kinase domain bind to p27Kip1. JAK2 phosphorylates tyrosine residue 88 (Y88) of p27Kip1. We previously reported that Y88 phosphorylation of p27Kip1 by oncogenic tyrosine kinases impairs p27Kip1-mediated CDK inhibition, and initiates its ubiquitin-dependent proteasomal degradation. Consistently, we now find that active oncogenic JAK2V617F reduces p27Kip1 stability and protein levels in patient-derived cell lines harboring the mutant JAK2V617F allele. Moreover, tyrosine phosphorylation of p27Kip1 is impaired and p27Kip1 expression is restored upon JAK2V617F inactivation by small hairpin RNA-mediated knockdown or by the pyridone-containing tetracycle JAK inhibitor-I, indicating that direct phosphorylation of p27Kip1 can contribute to hyperproliferation of JAK2V617F-transformed cells. Activation of endogenous JAK2 by interleukin-3 (IL-3) induces Y88 phosphorylation of p27Kip1, thus unveiling a novel link between cytokine signaling and cell cycle control in non-transformed cells. Oncogenic tyrosine kinases could use this novel pathway to promote hyperproliferation in tumor cells.
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