Cilia-Associated Oxysterols Activate Smoothened.
Cilia-Associated Oxysterols Activate Smoothened.
复制标题
纤毛相关的氧甲醇激活平滑。
DOI：
10.1016/j.molcel.2018.08.034
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发表时间：
2018-10-18
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Reiter JF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Raleigh DR;Sever N;Choksi PK;Sigg MA;Hines KM;Thompson BM;Elnatan D;Jaishankar P;Bisignano P;Garcia-Gonzalo FR;Krup AL;Eberl M;Byrne EFX;Siebold C;Wong SY;Renslo AR;Grabe M;McDonald JG;Xu L;Beachy PA;Reiter JF
初级纤毛需要Smoothened来抑制脊椎动物的刺猬信号，但Smoothened如何在纤毛中积累并被激活还不完全清楚。在这里，我们确定了纤毛相关的氧化固醇，促进纤毛平滑积累和激活刺猬途径。我们的数据显示，纤毛相关的氧固醇结合到两个不同的Smoothened域，以调节Smoothened纤毛中的积累和调节刺猬途径激活的强度。我们发现氧化固醇合成酶HSD11β2参与Smoothened激活氧化固醇的产生并促进Hedgehog途径活性。抑制氧固醇生物合成可阻碍致癌Hedgehog通路激活，并减弱Hedgehog通路相关髓母细胞瘤的生长，表明Smoothened激活氧固醇产生的靶向抑制可能对Hedgehog相关癌症患者有治疗作用。
Primary cilia are required for Smoothened to transduce vertebrate Hedgehog signals, but how Smoothened accumulates in cilia and is activated is incompletely understood. Here, we identify cilia-associated oxysterols that promote Smoothened accumulation in cilia and activate the Hedgehog pathway. Our data reveal that cilia-associated oxysterols bind to two distinct Smoothened domains to modulate Smoothened accumulation in cilia and tune the intensity of Hedgehog pathway activation. We find that the oxysterol synthase HSD11β2 participates in the production of Smoothened-activating oxysterols and promotes Hedgehog pathway activity. Inhibiting oxysterol biosynthesis impedes oncogenic Hedgehog pathway activation and attenuates the growth of Hedgehog pathway-associated medulloblastoma, suggesting that targeted inhibition of Smoothened activating oxysterol production may be therapeutically useful for patients with Hedgehog-associated cancers.
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