N-Metallocenoylsphingosines as targeted ceramidase inhibitors: Syntheses and antitumoral effects.
N-Metallocenoylsphingosines as targeted ceramidase inhibitors: Syntheses and antitumoral effects.
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N-金属茂酰鞘氨醇作为靶向神经酰胺酶抑制剂：合成和抗肿瘤作用
DOI：
10.1016/j.bioorg.2020.103703
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发表时间：
2020
影响因子：
5.1
通讯作者：
R. Schobert
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
M. Rothemund;A. Bär;F. Klatt;S. Weidler;L. Köhler;C. Unverzagt;C. D. Kuhn;R. Schobert
以丝氨酸和茂金属羧酸为底物，合成了中心金属（Fe, Co, Ru）、电荷（中性或阳离子）和芳烃配体（Cp2, Cp*Ph）不同的三金属茂金属鞘烷类化合物，作为人酸性神经酰胺酶（AC）的底物类似抑制剂。利用高Five昆虫细胞表达和分泌的重组全长ASAH1酶和荧光底物Rbm14-12检测其抑制潜能。所有配合物均抑制AC，其中钌（II）配合物13a的抑制作用最强。这些复合物的一些抗肿瘤作用，如对癌细胞微管和f -肌动蛋白细胞骨架的干扰，与它们的ac抑制作用有关，而另一些作用，如它们的细胞毒性和对癌细胞中caspase-3/-7活性的诱导，则与它们的ac抑制作用无关。所有复合物优先聚集在癌细胞的溶酶体中，如它们的靶AC，在细胞周期的G1期阻滞细胞，并在诱导癌细胞凋亡的同时表现出以个位数微摩尔ic50值为主的细胞毒性。
ThreeN-metallocenoylsphingosines with variance in the central metal (Fe, Co, Ru), the charge (neutral or cationic), and the arene ligands (Cp2, Cp*Ph) were synthesized from serine and metallocene carboxylic acids as substrate-analogous inhibitors of human acid ceramidase (AC). Their inhibitory potential was examined using the recombinant full length ASAH1 enzyme, expressed and secreted from High Five insect cells, and the fluorescent substrate Rbm14-12. All complexes inhibited AC, most strongly so ruthenium(II) complex13a. Some antitumoral effects of the complexes, such as the interference with the microtubular and F-actin cytoskeleton of cancer cells, were correlated to their AC-inhibition, whereas others, e.g. their cytotoxicity and their induction of caspase-3/-7 activity in cancer cells, were not. All complexes accumulated preferentially in the lysosomes of cancer cells like their target AC, arrested the cells in G1 phase of the cell cycle, and displayed cytotoxicity with mostly single-digit micromolar IC50values while inducing cancer cell apoptosis.
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