Mediating and maintaining methylation while minimizing mutation: Recent advances on mammalian DNA methyltransferases.
Mediating and maintaining methylation while minimizing mutation: Recent advances on mammalian DNA methyltransferases.
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DOI：
10.1016/j.sbi.2022.102433
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发表时间：
2022-08
影响因子：
6.8
通讯作者：
Blumenthal, Robert M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheng, Xiaodong;Blumenthal, Robert M.
哺乳动物基因组在许多胞嘧啶的碳-5上甲基化，主要在CpG二核苷酸中。甲基化模式在有丝分裂期间通过DNMT 1和参与包括组蛋白修饰的过程的调节因子维持。比CpG长的序列中的甲基化可以影响序列特异性转录因子的结合，从而影响基因表达。5-甲基胞嘧啶脱氨导致C-至-T转变。虽然有些突变是有益的，但大多数都不是;因此促进C到T的转换可能是危险的。鉴于DNMT 3A在发育过程中建立从头DNA甲基化的作用，正是这种CpG甲基化和脱氨基作用提供了DNMT 3A基因本身的主要致突变动力，包括与两种疾病相关的R882 H显性负取代：DNMT 3A过度生长综合征中的种系突变，以及可引发急性髓性白血病的克隆造血中的体细胞突变。我们讨论了针对DNMT 1的治疗方法的最新进展，非催化亚型DNMT 3B 3在调节DNMT 3A从头甲基化中的作用，以及DNMT 3A在各种构型中的结构表征。
Mammalian genomes are methylated on carbon-5 of many cytosines, mostly in CpG dinucleotides. Methylation patterns are maintained during mitosis via DNMT1, and regulatory factors involved in processes that include histone modifications. Methylation in a sequence longer than CpG can influence the binding of sequence-specific transcription factors, thus affecting gene expression. 5-Methylcytosine deamination results in C-to-T transition. While some mutations are beneficial, most are not; so boosting C-to-T transitions can be dangerous. Given the role of DNMT3A in establishing de novo DNA methylation during development, it is this CpG methylation and deamination that provide the major mutagenic impetus in the DNMT3A gene itself, including the R882H dominant-negative substitution associated with two diseases: germline mutations in DNMT3A overgrowth syndrome, and somatic mutations in clonal hematopoiesis that can initiate acute myeloid leukemia. We discuss recent developments in therapeutics targeting DNMT1, the role of noncatalytic isoform DNMT3B3 in regulating de novo methylation by DNMT3A, and structural characterization of DNMT3A in various configurations.
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