The nucleosome acidic patch and H2A ubiquitination underlie mSWI/SNF recruitment in synovial sarcoma.
The nucleosome acidic patch and H2A ubiquitination underlie mSWI/SNF recruitment in synovial sarcoma.
复制标题
DOI：
10.1038/s41594-020-0466-9
复制
发表时间：
2020-09
影响因子：
16.8
通讯作者：
Kadoch C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McBride MJ;Mashtalir N;Winter EB;Dao HT;Filipovski M;D'Avino AR;Seo HS;Umbreit NT;St Pierre R;Valencia AM;Qian K;Zullow HJ;Jaffe JD;Dhe-Paganon S;Muir TW;Kadoch C
染色质相关蛋白和组蛋白景观之间的相互作用在决定基因组拓扑结构和基因表达方面起着重要作用。癌症特异性融合癌蛋白显示出独特的染色质定位模式，通常缺乏经典的dna结合结构域，这在确定其位点特异性染色质靶向和功能的机制方面提出了挑战。在这里，我们确定了人类SS18-SSX融合癌蛋白（滑膜肉瘤的标志性驱动因子）的最小区域，该区域介导mSWI/SNF复合物和核小体酸性斑块之间的直接相互作用。这种结合导致mSWI/SNF组成和核小体结合的改变，驱动癌症特异性mSWI/SNF复合物靶向和基因表达。此外，SSX的c端区域对抑制的h2ak119ub标记的核小体具有优先亲和力，这是选择性靶向polycomb标记的基因组区域和滑膜肉瘤特异性依赖PRC1功能的基础。总之，我们的研究结果描述了关键核小体结合中心和组蛋白修饰之间的功能相互作用，这是主要染色质重塑复合体的疾病特异性募集的基础。基于细胞和生化方法的结合揭示了致癌融合蛋白SS18-SSX如何将BAF复合物引导到h2ak119ub修饰的核小体上，以重塑癌症特异性基因靶点的染色质。
Interactions between chromatin-associated proteins and the histone landscape play major roles in dictating genome topology and gene expression. Cancer-specific fusion oncoproteins, which display unique chromatin localization patterns, often lack classical DNA-binding domains, presenting challenges in identifying mechanisms governing their site-specific chromatin targeting and function. Here we identify a minimal region of the human SS18-SSX fusion oncoprotein (the hallmark driver of synovial sarcoma) that mediates a direct interaction between the mSWI/SNF complex and the nucleosome acidic patch. This binding results in altered mSWI/SNF composition and nucleosome engagement, driving cancer-specific mSWI/SNF complex targeting and gene expression. Furthermore, the C-terminal region of SSX confers preferential affinity to repressed, H2AK119Ub-marked nucleosomes, underlying the selective targeting to polycomb-marked genomic regions and synovial sarcoma–specific dependency on PRC1 function. Together, our results describe a functional interplay between a key nucleosome binding hub and a histone modification that underlies the disease-specific recruitment of a major chromatin remodeling complex. A combination of cell-based and biochemical approaches reveals how oncogenic fusion protein SS18-SSX directs BAF complexes to H2AK119Ub-modified nucleosomes to remodel chromatin at cancer-specific gene targets.
登录
查看更多内容
ISWI染色质重塑器感知核小体修饰以确定底物偏好。
影响因子：
64.8
作者：
Dann GP;Liszczak GP;Bagert JD;Müller MM;Nguyen UTT;Wojcik F;Brown ZZ;Bos J;Panchenko T;Pihl R;Pollock SB;Diehl KL;Allis CD;Muir TW
通讯作者：
Muir TW
哺乳动物SWI/SNF复合物的蛋白质组学和生物信息学分析确定了在人类恶性肿瘤中的广泛作用。
影响因子：
30.8
作者：
Kadoch, Cigall;Hargreaves, Diana C.;Hodges, Courtney;Elias, Laura;Ho, Lena;Ranish, Jeff;Crabtree, Gerald R.
通讯作者：
Crabtree, Gerald R.
DOI：
10.1073/pnas.1013822108
发表时间：
2011-02-15
影响因子：
11.1
作者：
Daou, Salima;Mashtalir, Nazar;Affar, El Bachir
通讯作者：
Affar, El Bachir
影响因子：
2.7
作者：
Baarends, WM;Hoogerbrugge, TW;Grootegoed, JA
通讯作者：
Grootegoed, JA
影响因子：
4.8
作者：
Creech, Amanda L.;Taylor, Jordan E.;Maier, Verena K.;Wu, Xiaoyun;Feeney, Caitlin M.;Udeshi, Namrata D.;Peach, Sally E.;Boehm, Jesse S.;Lee, Jeannie T.;Carr, Steven A.;Jaffe, Jacob D.
通讯作者：
Jaffe, Jacob D.