Parkin Levels Decrease in Fibroblasts With Progranulin (PGRN) Pathogenic Variants and in a Cellular Model of PGRN Deficiency.
Parkin Levels Decrease in Fibroblasts With Progranulin (PGRN) Pathogenic Variants and in a Cellular Model of PGRN Deficiency.
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DOI：
10.3389/fnmol.2021.676478
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发表时间：
2021
影响因子：
4.8
通讯作者：
Zekanowski C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gaweda-Walerych K;Walerych D;Berdyński M;Buratti E;Zekanowski C
额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）是具有TDP-43错误定位和聚集的神经变性疾病。FTLD和ALS的遗传形式是由各种基因中的致病性变体引起的，例如PGRN（颗粒蛋白前体）。迄今为止，在散发性ALS患者和伴有TDP-43蛋白病的ALS小鼠模型中已报告了帕金E3泛素蛋白连接酶（一种关键的线粒体自噬调节剂）的耗竭。在这项工作中，我们显示parkin下调也来自FTLD患者的成纤维细胞与四种不同的PGRN致病变异。我们证实了PGRN沉默后在对照成纤维细胞中的这一发现，另外证明了parkin下游靶标、线粒体融合蛋白2（MFN 2）和电压依赖性阴离子通道1（VDAC 1）的减少。重要的是，我们表明TDP-43过表达在瞬时PGRN沉默后挽救了PRKN水平，但在具有PGRN致病性变体的FTLD成纤维细胞中没有，尽管在两种情况下上调了PGRN水平。进一步观察到SDP-43沉默后PRKN下调，表明SDP-43功能丧失导致PRKN减少。我们的研究结果提供了进一步的证据，表明parkin下调可能是TDP- 43功能丧失的神经退行性疾病中的常见和系统性现象。
Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are neurodegenerative diseases with TDP-43 mislocalization and aggregation. Genetic forms of FTLD and ALS are caused by pathogenic variants in various genes, such as PGRN (progranulin). To date, depletion of parkin E3 ubiquitin protein ligase, a key mitophagy regulator, has been reported in sporadic ALS patients and ALS mice models with TDP-43 proteinopathy. In this work, we show parkin downregulation also in fibroblasts derived from FTLD patients with four different PGRN pathogenic variants. We corroborate this finding in control fibroblasts upon PGRN silencing, demonstrating additionally the decrease of parkin downstream targets, mitofusin 2 (MFN2) and voltage dependent anion channel 1 (VDAC1). Importantly, we show that TDP-43 overexpression rescues PRKN levels upon transient PGRN silencing, but not in FTLD fibroblasts with PGRN pathogenic variants, despite upregulating PGRN levels in both cases. Further observation of PRKN downregulation upon TDP-43 silencing, suggests that TDP-43 loss-of-function contributes to PRKN decrease. Our results provide further evidence that parkin downregulation might be a common and systemic phenomenon in neurodegenerative diseases with TDP- 43 loss-of-function.
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影响因子：
64.8
作者：
Cruts, Marc;Gijselinck, Ilse;Van Broeckhoven, Christine
通讯作者：
Van Broeckhoven, Christine
影响因子：
16.2
作者：
Pickrell AM;Youle RJ
通讯作者：
Youle RJ
影响因子：
5.4
作者：
Buratti, Emanuele;De Conti, Laura;Baralle, Francisco
通讯作者：
Baralle, Francisco
影响因子：
4.2
作者：
Sabatelli, Mario;Zollino, Marcella;Moncada, Alice
通讯作者：
Moncada, Alice
DOI：
10.1083/jcb.200910140
发表时间：
2010-04-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Matsuda N;Sato S;Shiba K;Okatsu K;Saisho K;Gautier CA;Sou YS;Saiki S;Kawajiri S;Sato F;Kimura M;Komatsu M;Hattori N;Tanaka K
通讯作者：
Tanaka K