Podocyte-specific KLF4 is required to maintain parietal epithelial cell quiescence in the kidney.
Podocyte-specific KLF4 is required to maintain parietal epithelial cell quiescence in the kidney.
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DOI：
10.1126/sciadv.abg6600
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发表时间：
2021-09-03
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Mallipattu SK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pace JA;Bronstein R;Guo Y;Yang Y;Estrada CC;Gujarati N;Salant DJ;Haley J;Bialkowska AB;Yang VW;He JC;Mallipattu SK
整合组学鉴定出增殖性肾小球疾病中足细胞与壁层上皮细胞之间的介质。
足细胞丢失引发壁层上皮细胞（PEC）的异常激活和增殖，这是增殖性肾小球疾病的核心致病事件。足细胞特异性的Krüppel样因子4（KLF4）是一种锌指转录因子，对维持足细胞稳态和PEC的静止状态至关重要。我们利用足细胞特异性敲低Klf4的小鼠，进行肾小球RNA测序、串联质谱分析和单核RNA测序，以确定因足细胞丢失而触发PEC激活的细胞特异性转录变化。通过与计算机模拟的染色质免疫沉淀相结合，确定了关键的配体 - 受体相互作用，如依赖于KLF4及下游信号转导及转录激活因子3（STAT3）信号通路的足细胞与PEC之间的纤连蛋白1（FN1） - αVβ6相互作用。在PEC中敲低Itgb6可减弱PEC的激活。此外，在足细胞中特异性诱导人KLF4表达或通过药物抑制下游STAT3激活，可降低FN1和整合素β6（ITGB6）的表达，并减轻小鼠的足细胞丢失和PEC激活。靶向足细胞 - PEC间的相互作用可能是增殖性肾小球疾病的关键治疗策略。
Integrative omics identifies mediators between podocytes and parietal epithelial cells in proliferative glomerulopathies. Podocyte loss triggering aberrant activation and proliferation of parietal epithelial cells (PECs) is a central pathogenic event in proliferative glomerulopathies. Podocyte-specific Krüppel-like factor 4 (KLF4), a zinc-finger transcription factor, is essential for maintaining podocyte homeostasis and PEC quiescence. Using mice with podocyte-specific knockdown of Klf4, we conducted glomerular RNA-sequencing, tandem mass spectrometry, and single-nucleus RNA-sequencing to identify cell-specific transcriptional changes that trigger PEC activation due to podocyte loss. Integration with in silico chromatin immunoprecipitation identified key ligand-receptor interactions, such as fibronectin 1 (FN1)–αVβ6, between podocytes and PECs dependent on KLF4 and downstream signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling. Knockdown of Itgb6 in PECs attenuated PEC activation. Additionally, podocyte-specific induction of human KLF4 or pharmacological inhibition of downstream STAT3 activation reduced FN1 and integrin β 6 (ITGB6) expression and mitigated podocyte loss and PEC activation in mice. Targeting podocyte-PEC crosstalk might be a critical therapeutic strategy in proliferative glomerulopathies.
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影响因子：
13.6
作者：
Chung, Jun-Jae;Goldstein, Leonard;Shaw, Andrey S.
通讯作者：
Shaw, Andrey S.
DOI：
10.4049/jimmunol.1103031
发表时间：
2012-07-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Berthier CC;Bethunaickan R;Gonzalez-Rivera T;Nair V;Ramanujam M;Zhang W;Bottinger EP;Segerer S;Lindenmeyer M;Cohen CD;Davidson A;Kretzler M
通讯作者：
Kretzler M
DOI：
10.1073/pnas.1615730114
发表时间：
2017-06-20
影响因子：
11.1
作者：
Genini, Davide;Brambilla, Lara;Catapano, Carlo V.
通讯作者：
Catapano, Carlo V.
影响因子：
46.9
作者：
Butler A;Hoffman P;Smibert P;Papalexi E;Satija R
通讯作者：
Satija R
影响因子：
15.9
作者：
Hayashi, Kaori;Sasamura, Hiroyuki;Itoh, Hiroshi
通讯作者：
Itoh, Hiroshi