Tyrosine kinase inhibition increases the cell surface localization of FLT3-ITD and enhances FLT3-directed immunotherapy of acute myeloid leukemia.
Tyrosine kinase inhibition increases the cell surface localization of FLT3-ITD and enhances FLT3-directed immunotherapy of acute myeloid leukemia.
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DOI：
10.1038/leu.2017.257
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发表时间：
2018-03
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Greif PA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Reiter K;Polzer H;Krupka C;Maiser A;Vick B;Rothenberg-Thurley M;Metzeler KH;Dörfel D;Salih HR;Jung G;Nößner E;Jeremias I;Hiddemann W;Leonhardt H;Spiekermann K;Subklewe M;Greif PA
在过去的二十年中，人们对FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）受体进行了广泛研究，涉及致癌性改变，这些改变不仅可作为急性髓系白血病（AML）的预后标志物，还可作为治疗靶点。在这种情况下，内部串联重复（ITD）因其与不良预后相关而备受关注。由于序列依赖性蛋白质构象变化，FLT3 - ITD易于自身磷酸化，并呈现出一种组成性的细胞内定位。在此，我们分析了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对FLT3受体及其突变体定位的影响。TKI治疗通过上调FLT3以及FLT3 - ITD和FLT3 - D835Y突变体的糖基化，增加了表面表达。在T细胞介导的细胞毒性（TCMC）试验中，使用一种双特异性FLT3×CD3抗体构建体，与TKI治疗联合使用可提高FLT3 - ITD阳性AML细胞系MOLM - 13和MV4 - 11、患者来源的异种移植细胞以及原发性患者样本中的TCMC。我们的研究结果为TKI与FLT3导向的免疫疗法的合理联合提供了依据，可能对FLT3 - ITD阳性AML患者有益。
The fms-related tyrosine kinase 3 (FLT3) receptor has been extensively studied over the past two decades with regard to oncogenic alterations that do not only serve as prognostic markers but also as therapeutic targets in acute myeloid leukemia (AML). Internal tandem duplications (ITDs) became of special interest in this setting as they are associated with unfavorable prognosis. Because of sequence-dependent protein conformational changes FLT3-ITD tends to autophosphorylate and displays a constitutive intracellular localization. Here, we analyzed the effect of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) on the localization of the FLT3 receptor and its mutants. TKI treatment increased the surface expression through upregulation of FLT3 and glycosylation of FLT3-ITD and FLT3-D835Y mutants. In T cell-mediated cytotoxicity (TCMC) assays, using a bispecific FLT3 × CD3 antibody construct, the combination with TKI treatment increased TCMC in the FLT3-ITD-positive AML cell lines MOLM-13 and MV4-11, patient-derived xenograft cells and primary patient samples. Our findings provide the basis for rational combination of TKI and FLT3-directed immunotherapy with potential benefit for FLT3-ITD-positive AML patients.
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