Human CARMIL2 deficiency underlies a broader immunological and clinical phenotype than CD28 deficiency.
Human CARMIL2 deficiency underlies a broader immunological and clinical phenotype than CD28 deficiency.
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DOI：
10.1084/jem.20220275
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发表时间：
2023-02-06
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遗传性 CARMIL2 缺陷是感染、EBV+ 平滑肌肿瘤和皮肤粘膜炎症的基础。 CARMIL2 缺陷仅部分损害 T 细胞中的 CD28 信号传导。人类 CARMIL2 和 CD28 缺陷的比较表明，CARMIL2 控制着 CD28 之外的免疫途径。遗传性 CARMIL2 或 CD28 缺陷的患者 T 细胞 CD28 信号传导有缺陷，但其免疫学和临床表型仍然很大程度上未知。我们表明，三种 CARMIL2 亚型中仅产生一种，并在白细胞亚群中发挥作用。测试的来自 89 名患者和 52 个家庭的突变 CARMIL2 等位基因会损害 CD28 刺激的 T 细胞中的典型 NF-κB，但不会损害 AP-1 和 NFAT 的激活。与 CD28 缺陷患者一样，CARMIL2 缺陷患者表现出顽固性疣以及 CD4+ 和 CD8+ 记忆 T 细胞和 CD4+ TREG 的低血细胞计数。与 CD28 缺陷患者不同，他们的 NK 细胞和记忆 B 细胞数量较低，抗体反应较弱。 CARMIL2 缺陷在 10 岁时已完全渗透，其特征是大量感染、EBV+ 平滑肌肿瘤和粘膜皮肤炎症，包括炎症性肠病。 CD4+ T 细胞中突变等位基因体细胞逆转的患者具有较温和的表型。我们的研究表明 CARMIL2 控制 CD28 以外的免疫途径。
Inherited CARMIL2 deficiency underlies infections, EBV+ smooth muscle tumors, and mucocutaneous inflammation. CARMIL2 deficiency impairs CD28 signaling only partially in T cells. The comparison of CARMIL2 and CD28 deficiency in humans suggests that CARMIL2 governs immunological pathways beyond CD28. Patients with inherited CARMIL2 or CD28 deficiency have defective T cell CD28 signaling, but their immunological and clinical phenotypes remain largely unknown. We show that only one of three CARMIL2 isoforms is produced and functional across leukocyte subsets. Tested mutant CARMIL2 alleles from 89 patients and 52 families impair canonical NF-κB but not AP-1 and NFAT activation in T cells stimulated via CD28. Like CD28-deficient patients, CARMIL2-deficient patients display recalcitrant warts and low blood counts of CD4+ and CD8+ memory T cells and CD4+ TREGs. Unlike CD28-deficient patients, they have low counts of NK cells and memory B cells, and their antibody responses are weak. CARMIL2 deficiency is fully penetrant by the age of 10 yr and is characterized by numerous infections, EBV+ smooth muscle tumors, and mucocutaneous inflammation, including inflammatory bowel disease. Patients with somatic reversions of a mutant allele in CD4+ T cells have milder phenotypes. Our study suggests that CARMIL2 governs immunological pathways beyond CD28.
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