CYLD inhibits melanoma growth and progression through suppression of the JNK/AP-1 and β1-integrin signaling pathways.
CYLD inhibits melanoma growth and progression through suppression of the JNK/AP-1 and β1-integrin signaling pathways.
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CYLD 通过抑制 JNK/AP-1 和 β1-整合素信号通路来抑制黑色素瘤的生长和进展。
DOI：
10.1038/jid.2012.253
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发表时间：
2013-01
影响因子：
6.5
通讯作者：
Zhang, Jennifer Y.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ke, Hengning;Augustine, Christina K.;Gandham, Vineela D.;Jin, Jane Y.;Tyler, Douglas S.;Akiyama, Steven K.;Hall, Russell P.;Zhang, Jennifer Y.
介导CYLD肿瘤抑制功能的分子机制似乎是多样的。在此，我们证明，与pJNK水平升高相反，在大多数所检测的黑色素瘤细胞系和组织中CYLD是降低的。CYLD的外源表达而非其催化缺陷型突变体显著抑制黑色素瘤细胞在体外的增殖和迁移以及在体内的皮下肿瘤生长。此外，表达外源CYLD的黑色素瘤细胞在尾静脉注射后无法形成肺部肿瘤结节。在分子水平上，CYLD降低β1 -整合素并抑制由TNFα或细胞附着于胶原蛋白IV所诱导的pJNK。此外，CYLD诱导了一系列与“恶性”表型调节相关的其他分子变化，包括细胞周期蛋白D1、N -钙黏蛋白和核Bcl3表达降低，以及p53和E -钙黏蛋白表达增加。最有趣的是，组成型激活的MKK7或c - Jun突变体与CYLD共表达可阻止上述分子变化，并完全恢复黑色素瘤在体内的生长和转移潜能。我们的研究结果表明，JNK/AP - 1信号通路是与CYLD功能丧失相关的黑色素瘤生长和转移的基础。因此，恢复CYLD以及抑制JNK和β1 -整合素功能代表了治疗恶性黑色素瘤的潜在治疗策略。
The molecular mechanisms mediating CYLD tumor suppressor function appear to be manifold. Here, we demonstrated that, in contrast to the increased levels of pJNK, CYLD was decreased in a majority of melanoma cell lines and tissues examined. Exogenous expression of CYLD but not its catalytically deficient mutant markedly inhibited melanoma cell proliferation and migration in vitro and subcutaneous tumor growth in vivo. In addition, the melanoma cells expressing exogenous CYLD were unable to form pulmonary tumor nodules following tail-vein injection. At the molecular level, CYLD decreased β1-integrin and inhibited pJNK induction by TNFα or cell-attachment to collagen IV. Moreover, CYLD induced an array of other molecular changes associated with modulation of the ‘malignant’ phenotype, including a decreased expression of cyclin D1, N-cadherin and nuclear Bcl3, and an increased expression of p53 and E-cadherin. Most interestingly, co-expression of the constitutively active MKK7 or c-Jun mutants with CYLD prevented the above molecular changes, and fully restored melanoma growth and metastatic potential in vivo. Our findings demonstrate that JNK/AP-1 signaling pathway underlies the melanoma growth and metastasis that is associated with CYLD loss-of-function. Thus, restoration of CYLD and inhibition of JNK and β1-integrin function represent potential therapeutic strategies for treatment of malignant melanoma.
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DOI：
10.1038/jid.2008.423
发表时间：
2009-07
期刊：
The Journal of investigative dermatology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1084/jem.20062694
发表时间：
2007-06-11
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Reiley WW;Jin W;Lee AJ;Wright A;Wu X;Tewalt EF;Leonard TO;Norbury CC;Fitzpatrick L;Zhang M;Sun SC
通讯作者：
Sun SC
DOI：
10.1084/jem.20082044
发表时间：
2009-01-16
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Massoumi R;Kuphal S;Hellerbrand C;Haas B;Wild P;Spruss T;Pfeifer A;Fässler R;Bosserhoff AK
通讯作者：
Bosserhoff AK
DOI：
10.1084/jem.20031187
发表时间：
2003-12-15
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Regamey A;Hohl D;Liu JW;Roger T;Kogerman P;Toftgard R;Huber M
通讯作者：
Huber M
影响因子：
4.3
作者：
Alexaki, Vasileia-Ismini;Javelaud, Delphine;Mauviel, Alain
通讯作者：
Mauviel, Alain