Structural basis for human ZBTB7A action at the fetal globin promoter.
Structural basis for human ZBTB7A action at the fetal globin promoter.
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人类 ZBTB7A 对胎儿珠蛋白启动子作用的结构基础
DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109759
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发表时间：
2021-09-28
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Cheng X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang Y;Ren R;Ly LC;Horton JR;Li F;Quinlan KGR;Crossley M;Shi Y;Cheng X
胎儿珠蛋白水平升高可预防β-血红蛋白病，例如镰状细胞病和β-地中海贫血。两个锌指 (ZF) 阻遏蛋白 BCL11A 和 ZBTB7A/LRF 分别直接与位于 -115 和 -200 位置的胎儿珠蛋白启动子元件结合。在这里，我们描述了 ZBTB7A DNA 结合结构域的 X 射线结构，该结构域由四个相邻的 ZF 组成，与 -200 序列元件复合，其中包含四个连续 C:G 碱基对的两个副本。 ZF1 和 ZF2 识别 5' C:G 四元组，ZF4 接触 3' C:G 四元组。与胎儿血红蛋白 (HPFH) 遗传性持久性相关的天然非编码 DNA 突变会损害 ZBTB7A DNA 结合，其中最严重的破坏是由 ZF1 和 ZF2 识别的碱基对突变造成的。我们的结果坚定地确立了 ZBTB7A/LRF 作为胎儿珠蛋白表达的关键分子调节剂，并为抑制阻遏蛋白结合和增强胎儿珠蛋白表达以治疗血红蛋白病的基因组编辑策略提供了信息。杨等人。表明转录因子ZBTB7A具有偏离传统一指三碱基识别的特征。在四个指中，ZF1和ZF2各接触两个DNA碱基。 ZF3 不进行特定于碱基的接触，而是充当间隔物，将 ZF4 定位到正确的位置。
Elevated levels of fetal globin protect against β-hemoglobinopathies, such as sickle cell disease and β-thalassemia. Two zinc-finger (ZF) repressors, BCL11A and ZBTB7A/LRF, bind directly to the fetal globin promoter elements positioned at −115 and −200, respectively. Here, we describe X-ray structures of the ZBTB7A DNA-binding domain, consisting of four adjacent ZFs, in complex with the −200 sequence element, which contains two copies of four consecutive C:G base pairs. ZF1 and ZF2 recognize the 5′ C:G quadruple, and ZF4 contacts the 3′ C:G quadruple. Natural non-coding DNA mutations associated with hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH) impair ZBTB7A DNA binding, with the most severe disruptions resulting from mutations in the base pairs recognized by ZF1 and ZF2. Our results firmly establish ZBTB7A/LRF as a key molecular regulator of fetal globin expression and inform genome-editing strategies that inhibit repressor binding and boost fetal globin expression to treat hemoglobinopathies. Yang et al. show that the transcription factor ZBTB7A has features that deviate from conventional one finger-three bases recognition. Among the four fingers, ZF1 and ZF2 each contact two DNA bases. ZF3 does not make base-specific contacts but serves as a spacer to position ZF4 into the right location.
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DOI：
10.1107/s090744491003982x
发表时间：
2011-04
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Evans PR
通讯作者：
Evans PR
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
13.8
作者：
Liu, Yiwei;Zhang, Xing;Blumenthal, Robert M.;Cheng, Xiaodong
通讯作者：
Cheng, Xiaodong
DOI：
10.1126/science.aad3312
发表时间：
2016-01-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Masuda T;Wang X;Maeda M;Canver MC;Sher F;Funnell AP;Fisher C;Suciu M;Martyn GE;Norton LJ;Zhu C;Kurita R;Nakamura Y;Xu J;Higgs DR;Crossley M;Bauer DE;Orkin SH;Kharchenko PV;Maeda T
通讯作者：
Maeda T
DOI：
10.1126/science.1229259
发表时间：
2013-02-22
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Huang FW;Hodis E;Xu MJ;Kryukov GV;Chin L;Garraway LA
通讯作者：
Garraway LA