Assessing the Catalytic Role of Native Glucagon Amyloid Fibrils
Assessing the Catalytic Role of Native Glucagon Amyloid Fibrils
复制标题
评估天然胰高血糖素淀粉样原纤维的催化作用
DOI：
10.1021/acscatal.4c00452
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发表时间：
2024
期刊：
影响因子：
12.9
通讯作者：
Warshel, Arieh
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nandi, Ashim;Zhang, Aoxuan;Arad, Elad;Jelinek, Raz;Warshel, Arieh
胰高血糖素是一种重要的肽类激素，有助于控制血糖水平和脂质代谢。虽然胰高血糖素淀粉样蛋白原纤维的形成已被证明，但其生物学功能仍然是个谜。最近，我们通过实验证明胰高血糖素淀粉样纤维可以在几种生物反应中起催化剂的作用，包括酯水解、脂质水解和去磷酸化。在此，我们提出了一个多尺度的量子力学/分子力学（QM/MM）模拟的酰化步骤中的酯水解ofpara-nitrophenyl acetate（p-NPA），天然胰高血糖素淀粉样蛋白纤维催化，作为一个模型系统，以阐明其催化功能。这一步需要一个协调一致的机制，涉及质子从丝氨酸转移到组氨酸，然后由丝氨酸氧阴离子对p-NPA的羰基碳的亲核攻击。我们使用线性响应近似（LRA）框架（PDLD/S-LRA-2000）内的蛋白质偶极Langevin偶极（PDLD）和经验价键（EVB）方法计算了该反应的结合能和自由能分布。这包括在水性环境和原纤维中的反应模拟，使我们能够估计原纤维的催化作用。我们的EVB计算得到的酶催化反应的势垒为23.4 kcal mol-1相比，实验值为21.9 kcal mol-1（和3.2 kcal mol-1相比，观察到的效果4.7 kcal mol-1计算的催化效果）。当从参比溶液反应转变为淀粉样蛋白原纤维时，这种紧密一致性与屏障降低一起为胰高血糖素淀粉样蛋白原纤维的催化作用提供了支持证据。此外，采用PDLD/S-LRA-2000方法进一步专门加强了酶的催化作用。在这项研究中提出的结果显着有助于我们了解胰高血糖素淀粉样蛋白纤维的催化作用，标记，尽我们所知，第一原则的机制调查纤维使用QM/MM方法。因此，我们的研究结果提供了丰富的见解，为未来的研究相关的淀粉样蛋白催化的机制。
Glucagon stands out as a pivotal peptide hormone, instrumental in controlling blood glucose levels and lipid metabolism. While the formation of glucagon amyloid fibrils has been documented, their biological functions remain enigmatic. Recently, we demonstrated experimentally that glucagon amyloid fibrils can act as catalysts in several biological reactions including esterolysis, lipid hydrolysis, and dephosphorylation. Herein, we present a multiscale quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) simulation of the acylation step in the esterolysis ofpara-nitrophenyl acetate (p-NPA), catalyzed by native glucagon amyloid fibrils, serving as a model system to elucidate their catalytic function. This step entails a concerted mechanism, involving proton transfer from serine to histidine, followed by the nucleophilic attack of the serine oxy anion on the carbonyl carbon ofp-NPA. We computed the binding energy and free-energy profiles of this reaction using the protein–dipole Langevin–dipole (PDLD) within the linear response approximation (LRA) framework (PDLD/S-LRA-2000) and the empirical valence bond (EVB) methods. This included simulations of the reaction in an aqueous environment and in the fibril, enabling us to estimate the catalytic effect of the fibril. Our EVB calculations obtained a barrier of 23.4 kcal mol–1for the enzyme-catalyzed reaction compared to the experimental value of 21.9 kcal mol–1(and a calculated catalytic effect of 3.2 kcal mol–1compared to the observed effect of 4.7 kcal mol–1). This close agreement together with the barrier reduction when transitioning from the reference solution reaction to the amyloid fibril provides supporting evidence to the catalytic role of glucagon amyloid fibrils. Moreover, employing the PDLD/S-LRA-2000 approach further reinforced exclusively the enzyme’s catalytic role. The results presented in this study contribute significantly to our understanding of the catalytic role of glucagon amyloid fibrils, marking, to the best of our knowledge, the first-principles mechanistic investigation of fibrils using QM/MM methods. Therefore, our findings offer fruitful insights for future research into the mechanisms of related amyloid catalysis.
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影响因子：
15
作者：
HWANG, JK;KING, G;WARSHEL, A
通讯作者：
WARSHEL, A
DOI：
10.1016/j.checat.2021.07.005
发表时间：
2021-09-16
期刊：
CHEM CATALYSIS
影响因子：
--
作者：
Arad, Elad;Leshem, Avigail Baruch;Jelinek, Raz
通讯作者：
Jelinek, Raz
酶设计：功能性弗兰肯斯坦。
影响因子：
21.8
作者：
O. Makhlynets;I. Korendovych
通讯作者：
I. Korendovych
DOI：
10.1016/j.bbapap.2006.08.007
发表时间：
2006-11
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
A. Warshel;P. K. Sharma;Mitsunori Kato;W. W. Parson-W.
通讯作者：
A. Warshel;P. K. Sharma;Mitsunori Kato;W. W. Parson-W.
影响因子：
15
作者：
Fuxreiter, M;Warshel, A
通讯作者：
Warshel, A