A LATS biosensor screen identifies VEGFR as a regulator of the Hippo pathway in angiogenesis.
A LATS biosensor screen identifies VEGFR as a regulator of the Hippo pathway in angiogenesis.
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DOI：
10.1038/s41467-018-03278-w
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发表时间：
2018-03-13
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Azad T;Janse van Rensburg HJ;Lightbody ED;Neveu B;Champagne A;Ghaffari A;Kay VR;Hao Y;Shen H;Yeung B;Croy BA;Guan KL;Pouliot F;Zhang J;Nicol CJB;Yang X
Hippo通路是组织发育和体内平衡的中心调节器，并且已经报道在血管发育期间具有作用。在这里，我们开发了一种基于生物发光的生物传感器，监测河马核心组件LATS激酶的活性。使用这种生物传感器和小分子激酶抑制剂库，我们对调节LATS活性的激酶进行了筛选，并将VEGFR鉴定为Hippo途径的上游调节因子。我们发现VEGF激活VEGFR触发PI 3 K/MAPK信号传导，其随后抑制LATS并激活Hippo效应子雅普和TAZ。我们进一步表明Hippo通路是VEGF诱导的血管生成和肿瘤血管生成拟态的关键介质。因此，我们的工作提供了一个生物传感器的工具，为研究的Hippo通路，并建议在生理和病理环境中的调节血管形成的作用Hippo信号。Hippo通路是器官发育和体内平衡的主要协调者。在这里，Azad及其同事开发了一种生物传感器来监测Hippo通路组分LATS的活性，并将VEGF信号转导作为LATS的上游调节因子，支持Hippo信号转导在血管生成过程中的作用。
The Hippo pathway is a central regulator of tissue development and homeostasis, and has been reported to have a role during vascular development. Here we develop a bioluminescence-based biosensor that monitors the activity of the Hippo core component LATS kinase. Using this biosensor and a library of small molecule kinase inhibitors, we perform a screen for kinases modulating LATS activity and identify VEGFR as an upstream regulator of the Hippo pathway. We find that VEGFR activation by VEGF triggers PI3K/MAPK signaling, which subsequently inhibits LATS and activates the Hippo effectors YAP and TAZ. We further show that the Hippo pathway is a critical mediator of VEGF-induced angiogenesis and tumor vasculogenic mimicry. Thus, our work offers a biosensor tool for the study of the Hippo pathway and suggests a role for Hippo signaling in regulating blood vessel formation in physiological and pathological settings. The Hippo pathway is a major orchestrator of organ development and homeostasis. Here Azad and colleagues develop a biosensor to monitor the activity of the Hippo pathway component LATS and identify VEGF signalling as an upstream regulator of LATS, supporting a role for Hippo signalling during angiogenesis.
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