The Pro-Fibrotic Response to Lens Injury Is Signaled in a PI3K Isoform-Specific Manner.
The Pro-Fibrotic Response to Lens Injury Is Signaled in a PI3K Isoform-Specific Manner.
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DOI：
10.3390/biom12091181
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发表时间：
2022-08-25
期刊：
影响因子：
5.5
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
信号输入的功能，以整合生化和机械线索从细胞外环境，以改变创伤修复结果的纤维化反应仍然知之甚少。在这里，我们使用临床相关的白内障手术后伤口愈合/纤维化模型，研究了磷酸肌醇-3-激酶（PI 3 K）I类亚型作为潜在信号传导整合剂促进I型胶原生成α平滑肌肌动蛋白（αSMA+）肌成纤维细胞增殖、出现和持续的作用，这些肌成纤维细胞导致器官纤维化。使用PI 3 K亚型特异性小分子抑制剂，我们的研究揭示了PI 3 K p110α在向CD 44+间充质前导细胞群体（我们先前确定为常驻免疫细胞）发出信号以产生和组织富含纤连蛋白-EDA的临时基质并转化为I型胶原-产生αSMA+肌成纤维细胞中的必要作用。虽然PI 3 K效应物Akt单独不足以调节肌成纤维细胞分化，但我们的研究揭示了Rac（另一种潜在的PI 3 K效应物）在此过程中的作用。我们的研究进一步揭示了PI 3 K p110α在CD 44+前导细胞增殖信号中的关键作用，这对肌成纤维细胞的出现和扩增很重要。因此，这些研究将PI 3 K p110α的激活确定为创伤后纤维化疾病发展和进展的关键信号输入。
The signaling inputs that function to integrate biochemical and mechanical cues from the extracellular environment to alter the wound-repair outcome to a fibrotic response remain poorly understood. Here, using a clinically relevant post-cataract surgery wound healing/fibrosis model, we investigated the role of Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) class I isoforms as potential signaling integrators to promote the proliferation, emergence and persistence of collagen I-producing alpha smooth muscle actin (αSMA+) myofibroblasts that cause organ fibrosis. Using PI3K isoform specific small molecule inhibitors, our studies revealed a requisite role for PI3K p110α in signaling the CD44+ mesenchymal leader cell population that we previously identified as resident immune cells to produce and organize a fibronectin-EDA rich provisional matrix and transition to collagen I-producing αSMA+ myofibroblasts. While the PI3K effector Akt was alone insufficient to regulate myofibroblast differentiation, our studies revealed a role for Rac, another potential PI3K effector, in this process. Our studies further uncovered a critical role for PI3K p110α in signaling the proliferation of CD44+ leader cells, which is important to the emergence and expansion of myofibroblasts. Thus, these studies identify activation of PI3K p110α as a critical signaling input following wounding to the development and progression of fibrotic disease.
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