A two-amino acid insertion in the Cys146- Cys167 loop of the alphaIIb subunit is associated with a variant of Glanzmann thrombasthenia. Critical role of Asp163 in ligand binding.
A two-amino acid insertion in the Cys146- Cys167 loop of the alphaIIb subunit is associated with a variant of Glanzmann thrombasthenia. Critical role of Asp163 in ligand binding.
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αIIb 亚基的 Cys146-Cys167 环中的两个氨基酸插入与格兰兹曼血小板无力症的变体相关。
DOI：
--
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发表时间：
1998
影响因子：
15.9
通讯作者：
Yuji Matsuzawa
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
S. Honda;Y. Tomiyama;M. Shiraga;S. Tadokoro;J. Takamatsu;H. Saito;Y. Kurata;Yuji Matsuzawa
整合素α IIb β 3（GPIIb-IIIa）的α亚基（一种原型非I结构域整合素）的配体结合位点仍然难以捉摸。在这项研究中，我们的特点是一个日本变种的Glanzmann血小板无力症，KO，其血小板表达正常量的α IIb β 3。在任何检测条件下，KO血小板均不能结合活化非依赖性配体模拟mAb OP-G2，也不能结合纤维蛋白原或活化依赖性配体模拟mAb PAC-1（在α IIb β 3活化后）。来自KO血小板mRNA的PCR片段的序列分析显示，在α IIb亚基的残基160和161之间插入6-bp，导致2-氨基酸插入（Arg-Thr）。将该插入物引入在293细胞中表达的野生型重组α IIb β 3中导致具有配体结合功能缺陷的α IIb β 3的正常表达。插入位于α IIb亚基的第三个NH 2末端重复序列的小环（Cys 146-Cys 167）内。丙氨酸取代环内的每个含氧残基（Thr 150，Ser 152，Glu 157，Asp 159，Ser 161和Asp 163）没有显着影响α IIb β 3的表达，只有Asp 163 AlaalphaIIb β 3取消配体结合功能。此外，Asp 163 AlaalphaIIb β 3以及KO突变体alphaIIb β 3组成型表达PMI-1表位。我们目前的数据表明，Asp 163的alphaIIb亚基是配体结合的关键残基之一。
The ligand binding site(s) of the alpha subunit of integrin alphaIIb beta3 (GPIIb-IIIa), a prototypic non-I domain integrin, remains elusive. In this study, we have characterized a Japanese variant of Glanzmann thrombasthenia, KO, whose platelets express normal amounts of alphaIIb beta3. KO platelets failed to bind the activation-independent ligand-mimetic mAb OP-G2 and did not bind fibrinogen or the activation-dependent ligand-mimetic mAb PAC-1 following activation of alphaIIb beta3 under any condition examined. Sequence analysis of PCR fragments derived from KO platelet mRNA revealed a 6-bp insertion leading to a 2-amino-acid insertion (Arg-Thr) between residues 160 and 161 of the alphaIIb subunit. Introduction of the insertion into wild-type recombinant alphaIIb beta3 expressed in 293 cells led to the normal expression of alphaIIb beta3 having the defect in ligand binding function. The insertion is located within the small loop (Cys146-Cys167) in the third NH2-terminal repeat of the alphaIIb subunit. Alanine substitution of each of the oxygenated residues within the loop (Thr150, Ser152, Glu157, Asp159, Ser161, and Asp163) did not significantly affect expression of alphaIIbbeta3, and only Asp163AlaalphaIIb beta3 abolished the ligand binding function. In addition, Asp163AlaalphaIIb beta3 as well as KO mutant alphaIIb beta3 constitutively expressed the PMI-1 epitope. Our present data suggest that Asp163 of the alphaIIb subunit is one of the critical residues for ligand binding.
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通讯作者：
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DOI：
--
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M. Bajt;J. Loftus
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M. Bajt;J. Loftus