Folic acid derived-P5779 mimetics regulate DAMP-mediated inflammation through disruption of HMGB1:TLR4:MD-2 axes.
Folic acid derived-P5779 mimetics regulate DAMP-mediated inflammation through disruption of HMGB1:TLR4:MD-2 axes.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0193028
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Al-Abed Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun S;He M;Wang Y;Yang H;Al-Abed Y
高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种损伤相关分子模式(DAMP)蛋白，介导感染或损伤后的炎症反应。此前，我们报道了一种HMGB1的多肽抑制剂(P5779)，它通过直接阻断HMGB1/MD-2结合而发挥作用。在这里，指纹相似性搜索和对接研究表明，叶酸衍生药物的功能是P5779模拟表位。分子动力学(MD)模拟研究表明，叶酸模拟了P5779在TLR4和MD-2交叉处的结合。在表面等离子体共振(SPR)研究中，这些药物显示与TLR4/MD-2直接结合，但不与HMGB1结合。此外，这些P5779模拟表位抑制HMGB1和MD-2的结合，并在纳摩尔范围内抑制HMGB1诱导的人巨噬细胞释放肿瘤坏死因子。我们从我们的发现断言，它们的抗炎作用可能是通过TLR4依赖的信号发挥作用的。
High mobility group box 1 (HMGB1) is a damage-associated molecular pattern (DAMP) protein that mediates inflammatory responses after infection or injury. Previously, we reported a peptide inhibitor of HMGB1 (P5779) that acts by directly interrupting HMGB1/MD-2 binding. Here, fingerprint similarity search and docking studies suggest folic acid derived-drugs function as P5779 mimetopes. Molecular dynamic (MD) simulation studies demonstrate that folic acid mimics the binding of P5779 at the TLR4 and MD-2 intersection. In surface plasmon resonance (SPR) studies, these drugs showed direct binding to TLR4/MD-2 but not HMGB1. Furthermore, these P5779 mimetopes inhibit HMGB1 and MD-2 binding and suppress HMGB1-induced TNF release in human macrophages in the nanomolar range. We assert from our findings that their demonstrated anti-inflammatory effects may be working through TLR4-dependent signaling.
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