GPRC5B-Mediated Sphingomyelin Synthase 2 Phosphorylation Plays a Critical Role in Insulin Resistance.
GPRC5B-Mediated Sphingomyelin Synthase 2 Phosphorylation Plays a Critical Role in Insulin Resistance.
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DOI：
10.1016/j.isci.2018.10.001
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发表时间：
2018-10-26
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Hirabayashi Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim YJ;Greimel P;Hirabayashi Y
GPRC5B 招募 Src 家族激酶与饮食诱导的胰岛素抵抗有关。然而，这种作用的机制尚不完全清楚。在此，我们报道 Fyn 介导的 GPRC5B 介导的鞘磷脂合酶 2 (SMS2) 磷酸化是胰岛素抵抗发展的关键步骤。脂质诱导的代谢应激通过促进 GPRC5B 和 SMS2 的相互作用来增强 SMS2 磷酸化。 SMS2 磷酸化降低了其泛素化，从而增加了 SMS2 蛋白丰度。尽管神经酰胺和二酰甘油 (DAG) 已知是脂质诱导的胰岛素抵抗的主要介质，但这些脂质的积累并不能损害 SMS2 敲除小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 中的胰岛素信号传导。相反，在代谢应激条件下，磷酸模拟物 SMS2 的外源表达会损害 SMS2 敲除 MEF 中的胰岛素作用。我们证明鞘磷脂合成中 SMS2 生成的 DAG 通过 JNK 激活抑制胰岛素信号传导。因此，GPRC5B 通过 SMS2 依赖的 DAG 产生将鞘脂代谢与饮食诱导的胰岛素抵抗联系起来。饱和脂肪酸增强 GPRC5B 和 SMS2 之间的相互作用 GPRC5B 通过招募 Fyn 促进 SMS2 的酪氨酸磷酸化 SMS2 的酪氨酸磷酸化增加其蛋白质丰度 SMS2 生成的 DAG 对于胰岛素抵抗生化机制的发展至关重要；行为的分子机制；糖尿病学
GPRC5B recruitment of Src family kinases has been implicated in diet-induced insulin resistance. However, the mechanism of this action is not fully understood. Here, we report that GPRC5B-mediated phosphorylation of sphingomyelin synthase 2 (SMS2) by Fyn is a crucial step in the development of insulin resistance. Lipid-induced metabolic stress augments SMS2 phosphorylation by facilitating the interaction of GPRC5B and SMS2. SMS2 phosphorylation reduces its ubiquitination, and consequently increases SMS2 protein abundance. Although ceramide and diacylglycerol (DAG) have been known to be central mediators of lipid-induced insulin resistance, the accumulation of these lipids fails to impair insulin signaling in SMS2 knockout mouse embryonic fibroblasts (MEFs). Conversely, exogenous expression of a phosphomimetic SMS2 impairs insulin action in SMS2 knockout MEFs under metabolic stress conditions. We demonstrate that SMS2-generated DAG in sphingomyelin synthesis inhibits insulin signaling through JNK activation. Thus, GPRC5B links sphingolipid metabolism to diet-induced insulin resistance via SMS2-dependent DAG production. Saturated fatty acids enhance interaction between GPRC5B and SMS2 GPRC5B facilitates tyrosine phosphorylation of SMS2 by recruiting Fyn Tyrosine phosphorylation of SMS2 increases its protein abundance SMS2-generated DAG is critical for the development of insulin resistance Biochemical Mechanism; Molecular Mechanism of Behavior; Diabetology
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10.1073/pnas.1311176110
发表时间：
2013-07-30
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Galbo, Thomas;Perry, Rachel J.;Shulman, Gerald I.
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