DNMT1 is essential for mammary and cancer stem cell maintenance and tumorigenesis.
DNMT1 is essential for mammary and cancer stem cell maintenance and tumorigenesis.
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DOI：
10.1038/ncomms7910
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发表时间：
2015-04-24
影响因子：
16.6
通讯作者：
Thangaraju M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pathania R;Ramachandran S;Elangovan S;Padia R;Yang P;Cinghu S;Veeranan-Karmegam R;Arjunan P;Gnana-Prakasam JP;Sadanand F;Pei L;Chang CS;Choi JH;Shi H;Manicassamy S;Prasad PD;Sharma S;Ganapathy V;Jothi R;Thangaraju M
乳腺干细胞/祖细胞（MaSCs）在青春期和怀孕期间维持乳腺上皮的自我更新。DNA甲基化为自我更新过程中维持细胞记忆提供了一种潜在的表观遗传机制。虽然DNA甲基转移酶（dnmt）对于胚胎干细胞的维持是必不可少的，但它们在维持MaSCs和癌症干细胞（CSCs）不断补充乳腺上皮中的作用尚不清楚。在这里，我们证明DNMT1对于MaSC的维护是不可或缺的。此外，我们发现DNMT1在乳腺肿瘤中的表达升高，并且乳腺特异性DNMT1缺失通过限制CSC池来保护小鼠乳腺肿瘤的发生。通过基因组尺度的甲基化研究，我们发现ISL1是DNMT1的直接靶点，在乳腺肿瘤和csc中高甲基化和下调。乳腺癌细胞中DNMT的抑制或ISL1的表达限制了CSC的数量。总之，我们的研究揭示了DNMT1在MaSC和CSC维持中的重要作用，并确定DNMT1- isl1轴是乳腺癌治疗的潜在治疗靶点。
Mammary stem/progenitor cells (MaSCs) maintain self-renewal of the mammary epithelium during puberty and pregnancy. DNA methylation provides a potential epigenetic mechanism for maintaining cellular memory during self-renewal. Although DNA methyltransferases (DNMTs) are dispensable for embryonic stem cell maintenance, their role in maintaining MaSCs and cancer stem cells (CSCs) in constantly replenishing mammary epithelium is unclear. Here we show that DNMT1 is indispensable for MaSC maintenance. Furthermore, we find that DNMT1 expression is elevated in mammary tumors, and mammary gland-specific DNMT1 deletion protects mice from mammary tumorigenesis by limiting the CSC pool. Through genome-scale methylation studies, we identify ISL1 as a direct DNMT1 target, hypermethylated and downregulated in mammary tumors and CSCs. DNMT inhibition or ISL1 expression in breast cancer cells limits CSC population. Altogether, our studies uncover an essential role for DNMT1 in MaSC and CSC maintenance and identify DNMT1-ISL1 axis as a potential therapeutic target for breast cancer treatment.
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