Endotoxin{middle dot}albumin complexes transfer endotoxin monomers to MD-2 resulting in activation of TLR4.
Endotoxin{middle dot}albumin complexes transfer endotoxin monomers to MD-2 resulting in activation of TLR4.
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DOI：
10.1177/1753425911422723
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发表时间：
2012-06
期刊：
影响因子：
3.2
通讯作者：
Weiss JP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Esparza GA;Teghanemt A;Zhang D;Gioannini TL;Weiss JP
对革兰氏阴性菌（GNB）的反应部分是由宿主细胞对GNB来源的内毒素(E)的识别介导的。宿主对E的有效应答取决于E与脂多糖结合蛋白（LBP）、CD14、MD-2和toll样受体4 （TLR4）的顺序相互作用。虽然CD14促进E单体向MD-2和MD-2·TLR4的有效转移，但MD-2·TLR4的激活可以在缺乏CD14的情况下通过未知的机制发生。本研究表明，在没有二价阳离子Ca2+和Mg2+的情况下，纯化的E·白蛋白复合物（Eagg， Mr≥2000万）在含≥0.1%白蛋白的磷酸盐缓冲盐水（PBS）中孵育，产生E·白蛋白复合物（Mr ~70,000）。E·白蛋白以约4 nM的Kd将E单体转移到sMD-2或sMD-2·TLR4外域（TLR4ecd），诱导依赖于MD-2·TLR4、不依赖CD14的细胞活化，其效力仅为E·CD14单体复合物的10倍。我们的研究结果首次证明了内毒素单体传递到MD-2和TLR4激活的机制基础，而TLR4是独立于CD14的。
Response to Gram-negative bacteria (GNB) is partially mediated by the recognition of GNB-derived endotoxin (E) by host cells. Potent host response to E depends on the sequential interaction of E with lipopolysaccharide binding protein (LBP), CD14, MD-2 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4). While CD14 facilitates the efficient transfer of E monomers to MD-2 and MD-2·TLR4, activation of MD-2·TLR4 can occur in the absence of CD14, through an unknown mechanism. Here we show that incubation of purified E aggregates (Eagg, Mr ≥ 20 million) in phosphate buffered saline (PBS) with ≥ 0.1% albumin in the absence of divalent cations Ca2+ and Mg2+, yields E·albumin complexes (Mr ~70,000). E·albumin transfers E monomers to sMD-2 or sMD-2·TLR4 ectodomain (TLR4ecd) with a “Kd” of ~4 nM and induces MD-2·TLR4-dependent, CD14-independent cell activation with a potency only 10-fold less than that of monomeric E·CD14 complexes. Our findings demonstrate for the first time a mechanistic basis for delivery of endotoxin monomers to MD-2 and for activation of TLR4 that is independent of CD14.
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