Functional analysis of Hsp70 inhibitors.
Functional analysis of Hsp70 inhibitors.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0078443
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Bukau B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schlecht R;Scholz SR;Dahmen H;Wegener A;Sirrenberg C;Musil D;Bomke J;Eggenweiler HM;Mayer MP;Bukau B
Hsp 70家族的分子伴侣已被认为是抗癌治疗的靶点。由于Hsp 70蛋白的几种旁系同源物存在于胞质溶胶、内质网和线粒体中，我们研究了哪种同种型需要下调以降低癌细胞的活力。对于两个最近确定的小分子抑制剂，VER-155008和2-苯基乙炔磺酰胺（PES），这是建议在Hsp 70的不同位点的目标，我们分析了在体外的分子作用模式。我们发现，为了显著降低癌细胞的存活率，同时敲低热诱导型Hsp 70（HSPA 1）和组成型Hsc 70（HSPA 8）是必要的。化合物VER-155008与Hsp 70的核苷酸结合位点结合，将核苷酸结合结构域（NBD）阻滞在半开放构象，从而作为ATP竞争性抑制剂，阻止NBD和底物结合结构域（SBD）之间的变构控制。在测试的条件下，化合物PES与Hsp 70的SBD以非特异性的洗涤剂样方式相互作用。研究的两种抑制剂均不是亚型特异性的。
The molecular chaperones of the Hsp70 family have been recognized as targets for anti-cancer therapy. Since several paralogs of Hsp70 proteins exist in cytosol, endoplasmic reticulum and mitochondria, we investigated which isoform needs to be down-regulated for reducing viability of cancer cells. For two recently identified small molecule inhibitors, VER-155008 and 2-phenylethynesulfonamide (PES), which are proposed to target different sites in Hsp70s, we analyzed the molecular mode of action in vitro. We found that for significant reduction of viability of cancer cells simultaneous knockdown of heat-inducible Hsp70 (HSPA1) and constitutive Hsc70 (HSPA8) is necessary. The compound VER-155008, which binds to the nucleotide binding site of Hsp70, arrests the nucleotide binding domain (NBD) in a half-open conformation and thereby acts as ATP-competitive inhibitor that prevents allosteric control between NBD and substrate binding domain (SBD). Compound PES interacts with the SBD of Hsp70 in an unspecific, detergent-like fashion, under the conditions tested. None of the two inhibitors investigated was isoform-specific.
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影响因子：
16
作者：
Kityk, Roman;Kopp, Juergen;Mayer, Matthias P.
通讯作者：
Mayer, Matthias P.
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作者：
Halgren, Thomas A.
通讯作者：
Halgren, Thomas A.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
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通讯作者：
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DOI：
10.1016/j.nima.2009.03.200
发表时间：
2009-08-01
影响因子：
1.4
作者：
Henrich, B.;Bergamaschi, A.;Schmitt, B.
通讯作者：
Schmitt, B.
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作者：
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