A novel trafficking-defective HCN4 mutation is associated with early-onset atrial fibrillation.
A novel trafficking-defective HCN4 mutation is associated with early-onset atrial fibrillation.
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DOI：
10.1016/j.hrthm.2014.03.002
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发表时间：
2014-06
期刊：
影响因子：
5.5
通讯作者：
Ellinor, Patrick T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Macri, Vincenzo;Mahida, Saagar N.;Zhang, Michael L.;Sinner, Moritz F.;Dolmatova, Elena V.;Tucker, Nathan R.;McLellan, Micheal;Shea, Marisa A.;Milan, David J.;Lunetta, Kathryn L.;Benjamin, Emelia J.;Ellinor, Patrick T.
心房颤动 (AF) 是最常见的心律失常，最近的一项全基因组关联研究将 HCN4 确定为新的 AF 易感基因座。 HCN4 编码心脏起搏器通道，HCN4 突变与家族性窦性心动过缓和 AF 相关。确定 HCN4 编码区的新变异是否会导致 AF 的易感性。我们对来自麻省总医院 AF 研究的 527 例早发 AF 病例和来自 Framingham 心脏研究的 443 例患者的 HCN4 编码区进行了新变异的测序。我们使用定点诱变、细胞电生理学、免疫细胞化学和共聚焦显微镜来对新变体进行功能表征。我们发现 AF 个体（七个变体）的新编码 HCN4 变体的频率是参照对象（三个变体）的 2 倍。我们确定，在我们的 AF 病例中，七个新的 HCN4 变体中的一个（p.Pro257Ser，位于邻近第一个跨膜结构域的氨基末端）没有转运到细胞膜，而其余六个在功能上与野生型没有差异。此外，与野生型相比，我们所指对象中的三种新变体没有改变功能。共表达研究表明，p.Pro257Ser 突变体通道未能与细胞膜上的野生型 HCN4 通道共定位。我们的研究结果与 HCN4 单倍体不足是 p.Pro257Ser 携带者早发 AF 的可能机制一致。
Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia, and a recent genome-wide association study identified HCN4 as a novel AF susceptibility locus. HCN4 encodes for the cardiac pacemaker channel and HCN4 mutations are associated with familial sinus bradycardia and AF. To determine whether novel variants in the coding region of HCN4 contribute to the susceptibility for AF. We sequenced the coding region of HCN4 for novel variants from 527 cases with early-onset AF from the Massachusetts General Hospital AF Study and 443 referents from the Framingham Heart Study. We used site-directed mutagenesis, cellular electrophysiology, immunocytochemistry and confocal microscopy to functionally characterize novel variants. We found the frequency of novel coding HCN4 variants was 2-fold greater for individuals with AF (seven variants) compared to the referents (three variants). We determined that one, (p.Pro257Ser, located in the amino-terminus adjacent to the first transmembrane spanning domain) of the seven novel HCN4 variants in our AF cases did not traffick to cell membrane while the remaining six were not functionally different from wild type. Also, the three novel variants in our referents did not alter function compared to wild type. Co-expression studies showed that the p.Pro257Ser mutant channel failed to co-localize with the wild type HCN4 channel on the cell membrane. Our findings are consistent with HCN4 haploinsufficiency as the likely mechanism for early-onset AF in the p.Pro257Ser carrier.
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