Transcription factor C/EBPbeta isoform ratio regulates osteoclastogenesis through MafB.
Transcription factor C/EBPbeta isoform ratio regulates osteoclastogenesis through MafB.
复制标题
DOI：
10.1038/emboj.2009.127
复制
发表时间：
2009-06-17
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Leutz, Achim
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smink, Jeske J.;Begay, Valerie;Schoenmaker, Ton;Sterneck, Esta;de Vries, Teun J.;Leutz, Achim
骨形成成骨细胞和骨吸收破骨细胞之间的不平衡是许多骨疾病的核心。在这里，我们发现，异常表达的CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）的功能控制亚型差异影响骨量。由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径控制的替代翻译起始从单个C/EBPβ转录物产生长反式激活（LIP *，LIP）和短抑制（LIP）亚型。雷帕霉素是一种mTOR信号传导抑制剂，它增加了野生型（WT）中的EBP与LIP的比值，并抑制破骨细胞生成，但在C/EBPβ缺失（c/ebpβ−/−）或LIP敲入（L/L）破骨细胞前体中不起作用。C/EBPβ突变小鼠品系表现出骨吸收增加和MafB表达减弱，MafB是破骨细胞生成的负调节因子。单核细胞异位表达的LIP和MAFB启动子活性的差异影响MafB基因的表达和显着影响破骨细胞的生成。这些数据表明，mTOR通过调节C/EBPβ亚型比例来调节破骨细胞形成，这反过来又通过调节MafB表达来影响破骨细胞生成。
Disequilibrium between bone-forming osteoblasts and bone-resorbing osteoclasts is central to many bone diseases. Here, we show that dysregulated expression of translationally controlled isoforms of CCAAT/enhancer-binding protein β (C/EBPβ) differentially affect bone mass. Alternative translation initiation that is controlled by the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway generates long transactivating (LAP*, LAP) and a short repressive (LIP) isoforms from a single C/EBPβ transcript. Rapamycin, an inhibitor of mTOR signalling increases the ratio of LAP over LIP and inhibits osteoclastogenesis in wild type (WT) but not in C/EBPβ null (c/ebpβ−/−) or in LIP knock-in (L/L) osteoclast precursors. C/EBPβ mutant mouse strains exhibit increased bone resorption and attenuated expression of MafB, a negative regulator of osteoclastogenesis. Ectopic expression of LAP and LIP in monocytes differentially affect the MafB promoter activity, MafB gene expression and dramatically affect osteoclastogenesis. These data show that mTOR regulates osteoclast formation by modulating the C/EBPβ isoform ratio, which in turn affects osteoclastogenesis by regulating MafB expression.
登录
查看更多内容
影响因子：
4
作者：
de Vries, TJ;Schoenmaker, T;Everts, V
通讯作者：
Everts, V
影响因子：
5.3
作者：
Aziz, Athar;Vanhille, Laurent;Sieweke, Michael H.
通讯作者：
Sieweke, Michael H.
影响因子：
15.3
作者：
Asagiri, M;Sato, K;Takayanagi, H
通讯作者：
Takayanagi, H
影响因子：
5.3
作者：
Bégay, V;Smink, J;Leutz, A
通讯作者：
Leutz, A
影响因子：
15.9
作者：
Aliprantis, Antonios O.;Ueki, Yasuyoshi;Glimcher, Laurie H.
通讯作者：
Glimcher, Laurie H.