A forward genetic screen identifies chaperone CNX-1 as a conserved biogenesis regulator of ERG K(+) channels.
A forward genetic screen identifies chaperone CNX-1 as a conserved biogenesis regulator of ERG K(+) channels.
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正向遗传筛选将分子伴侣 CNX-1 鉴定为 ERG K( ) 通道的保守生物发生调节剂。
DOI：
10.1085/jgp.201812025
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发表时间：
2018-08-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cai SQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bai X;Li K;Yao L;Kang XL;Cai SQ
hERG 通道生物发生的机制尚不完全清楚。白等人。确定 CNX-1 是 ERG K+ 通道生物发生的新型调节剂，该通道从秀丽隐杆线虫到人类都是保守的。人类 ether-a-go-go 相关基因 (hERG) 编码一个电压门控钾通道，控制心脏动作电位的复极化。越来越多的证据表明，大多数与疾病相关的 hERG 突变通过破坏内质网 (ER) 通道的蛋白质生物发生来降低通道的功能。然而，ERG K+ 通道生物发生的分子机制在很大程度上尚不清楚。通过正向遗传筛选，我们鉴定了位于内质网的伴侣 CNX-1（哺乳动物伴侣 Calnexin 的蠕虫同源物），作为 UNC-103（秀丽隐杆线虫 ERG 型 K+ 通道）蛋白质生物合成的关键调节因子。 cnx-1 的功能丧失突变降低了 UNC-103 K+ 通道的蛋白质水平和电流密度，并抑制了 unc-103 中功能获得突变引起的行为缺陷。此外，CNX-1 促进脂质体辅助无细胞翻译系统中 UNC-103 通道亚基的四聚体组装。进一步的研究表明，CNX-1 与 DNJ-1（另一种位于内质网的分子伴侣，已知可调节 UNC-103 通道的成熟）并行作用，控制 UNC-103 的蛋白质生物合成。重要的是，Calnexin 与 HEK293T 细胞内质网中的 hERG 蛋白相互作用。钙连接蛋白的缺失降低了SH-SY5Y细胞中内源性hERG K+通道的表达和电流密度。总的来说，我们揭示了一个进化上保守的伴侣 CNX-1/Calnexin 控制 ERG 型 K+ 通道的生物发生。
The mechanism underlying the biogenesis of hERG channels is not fully understood. Bai et al. identify CNX-1 as a novel regulator of ERG K+ channel biogenesis that is conserved from Caenorhabditis elegans to humans. The human ether-a-go-go–related gene (hERG) encodes a voltage-gated potassium channel that controls repolarization of cardiac action potentials. Accumulating evidence suggests that most disease-related hERG mutations reduce the function of the channel by disrupting protein biogenesis of the channel in the endoplasmic reticulum (ER). However, the molecular mechanism underlying the biogenesis of ERG K+ channels is largely unknown. By forward genetic screening, we identified an ER-located chaperone CNX-1, the worm homologue of mammalian chaperone Calnexin, as a critical regulator for the protein biogenesis of UNC-103, the ERG-type K+ channel in Caenorhabditis elegans. Loss-of-function mutations of cnx-1 decreased the protein level and current density of the UNC-103 K+ channel and suppressed the behavioral defects caused by a gain-of-function mutation in unc-103. Moreover, CNX-1 facilitated tetrameric assembly of UNC-103 channel subunits in a liposome-assisted cell-free translation system. Further studies showed that CNX-1 act in parallel to DNJ-1, another ER-located chaperone known to regulate maturation of UNC-103 channels, on controlling the protein biogenesis of UNC-103. Importantly, Calnexin interacted with hERG proteins in the ER in HEK293T cells. Deletion of calnexin reduced the expression and current densities of endogenous hERG K+ channels in SH-SY5Y cells. Collectively, we reveal an evolutionarily conserved chaperone CNX-1/Calnexin controlling the biogenesis of ERG-type K+ channels.
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