Profiling two indole-2-carboxamides for allosteric modulation of the CB1 receptor.
Profiling two indole-2-carboxamides for allosteric modulation of the CB1 receptor.
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DOI：
10.1111/jnc.12115
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发表时间：
2013-03
影响因子：
4.7
通讯作者：
Kendall DA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ahn KH;Mahmoud MM;Samala S;Lu D;Kendall DA
g蛋白偶联受体（GPCR）的变构调节是一种微调GPCR功能的新方法。大麻素CB1受体是一种与中枢神经系统相关的GPCR，与药物成瘾、疼痛和食欲障碍的治疗有关。本文报道了两种吲哚-2-羧基酰胺的合成和药理特性：5-氯-3-乙基-1-甲基- n-（4-（胡椒苷-1-基）苯基）- 1h -吲哚-2-羧基酰胺（ICAM-a）和5-氯-3-戊基- n-（4-（胡椒苷-1-基）苯基）- 1h -吲哚-2-羧基酰胺（ICAM-b）。虽然ICAM-a和ICAM-b都增强了CP55,940的结合，但迄今为止，ICAM-b在增强激动剂与CB1受体的结合方面表现出最强的正协同性。尽管ICAM-b对g蛋白与CB1偶联表现出负调节作用，但它诱导β-阻滞素介导的ERK信号的下游激活。这些结果表明，该化合物代表了一类新的CB1配体，通过CB1产生偏置信号。
Allosteric modulation of G-protein coupled receptors (GPCRs) represents a novel approach for fine-tuning GPCR functions. The cannabinoid CB1 receptor, a GPCR associated with the CNS, has been implicated in the treatment of drug addiction, pain, and appetite disorders. We report here the synthesis and pharmacological characterization of two indole-2-carboxamides: 5-chloro-3-ethyl-1-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)phenethyl)-1H-indole-2-carboxamide (ICAM-a) and 5-chloro-3-pentyl-N-(4-(piperidin-1-yl)phenethyl)-1H-indole-2-carboxamide (ICAM-b). While both ICAM-a and ICAM-b enhanced CP55,940 binding, ICAM-b exhibited the strongest positive cooperativity thus far demonstrated for enhancing agonist binding to the CB1 receptor. Although it displayed negative modulatory effects on G-protein-coupling to CB1, ICAM-b induced β-arrestin-mediated downstream activation of ERK signaling. These results indicate that this compound represents a novel class of CB1 ligands that produce biased signaling via CB1.
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DOI：
10.1073/pnas.262789099
发表时间：
2003-02-18
影响因子：
11.1
作者：
Ahn, S;Nelson, CD;Lefkowitz, RJ
通讯作者：
Lefkowitz, RJ
DOI：
10.1073/pnas.89.9.3825
发表时间：
1992-05-01
影响因子：
11.1
作者：
MACKIE, K;HILLE, B
通讯作者：
HILLE, B
影响因子：
7.3
作者：
Horswill, J. G.;Bali, U.;In, P. Wong Kai
通讯作者：
In, P. Wong Kai
影响因子：
3.6
作者：
Price, MR;Baillie, GL;Ross, RA
通讯作者：
Ross, RA
影响因子：
3.6
作者：
Ahn, Kwang H.;Bertalovitz, Alexander C.;Kendall, Debra A.
通讯作者：
Kendall, Debra A.