Structure of the human Parkin ligase domain in an autoinhibited state.
Structure of the human Parkin ligase domain in an autoinhibited state.
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DOI：
10.1038/emboj.2013.125
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发表时间：
2013-07-31
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Komander, David
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wauer, Tobias;Komander, David
帕金蛋白的突变与帕金森病（PD）有关，帕金森病是男性第二常见的神经退行性疾病。Parkin是结构上未表征的RING-间环（IBR）-RING（RBR）家族的E3泛素（Ub）连接酶，其以HECT样方式与Ub形成催化硫酯中间体。我们在这里报告的晶体结构的人帕金跨越独特的帕金结构域（UPD，也被注释为RING 0）和RBR域，揭示了一个紧密堆积的结构与意想不到的域接口。UPD采用了一种新的细长的锌结合折叠，而RING 2类似于IBR结构域。两个关键的相互作用使帕金处于自抑制构象。连接IBR与RING 2的接头在50-nm的距离上阻断RING 1的保守E2 β Ub结合位点。RING 2与UPD形成疏水性界面，掩埋催化Cys 431，Cys 431是保守催化三联体的一部分。结构域内界面的开放激活帕金，并使基于UB的自杀探针能够修饰Cys 431。该结构进一步揭示了一个假定的磷酸肽对接位点的UPD，并解释了许多PD引起的突变。
Mutations in the protein Parkin are associated with Parkinson’s disease (PD), the second most common neurodegenerative disease in men. Parkin is an E3 ubiquitin (Ub) ligase of the structurally uncharacterized RING-in-between-RING(IBR)-RING (RBR) family, which, in an HECT-like fashion, forms a catalytic thioester intermediate with Ub. We here report the crystal structure of human Parkin spanning the Unique Parkin domain (UPD, also annotated as RING0) and RBR domains, revealing a tightly packed structure with unanticipated domain interfaces. The UPD adopts a novel elongated Zn-binding fold, while RING2 resembles an IBR domain. Two key interactions keep Parkin in an autoinhibited conformation. A linker that connects the IBR with the RING2 over a 50-Å distance blocks the conserved E2∼Ub binding site of RING1. RING2 forms a hydrophobic interface with the UPD, burying the catalytic Cys431, which is part of a conserved catalytic triad. Opening of intra-domain interfaces activates Parkin, and enables Ub-based suicide probes to modify Cys431. The structure further reveals a putative phospho-peptide docking site in the UPD, and explains many PD-causing mutations.
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影响因子：
3.7
作者：
Chew KC;Matsuda N;Saisho K;Lim GG;Chai C;Tan HM;Tanaka K;Lim KL
通讯作者：
Lim KL
影响因子：
56.9
作者：
Bonifati, V;Rizzu, P;Heutink, P
通讯作者：
Heutink, P
DOI：
10.1073/pnas.0500346102
发表时间：
2005-07-19
影响因子：
11.1
作者：
Cha, GH;Kim, S;Cho, KS
通讯作者：
Cho, KS
影响因子：
11.4
作者：
Biondi, RM;Komander, D;van Aalten, DMF
通讯作者：
van Aalten, DMF
影响因子：
4.8
作者：
Hristova, Ventzislava A.;Beasley, Steven A.;Shaw, Gary S.
通讯作者：
Shaw, Gary S.