Induced pluripotent stem cell models of progranulin-deficient frontotemporal dementia uncover specific reversible neuronal defects.
Induced pluripotent stem cell models of progranulin-deficient frontotemporal dementia uncover specific reversible neuronal defects.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2012.09.007
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发表时间：
2012-10-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Gao FB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Almeida S;Zhang Z;Coppola G;Mao W;Futai K;Karydas A;Geschwind MD;Tartaglia MC;Gao F;Gianni D;Sena-Esteves M;Geschwind DH;Miller BL;Farese RV Jr;Gao FB
额颞叶痴呆（FTD）的发病机制仍然知之甚少。在此，我们从对照受试者、散发性FTD患者和具有新型GRN突变（PGRN S116 X）的FTD患者中产生了多个诱导多能干细胞（iPSC）系。在从PGRN S116 X iPSC分化的神经元和小胶质细胞中，细胞内和分泌的颗粒蛋白前体的水平降低，建立了颗粒蛋白前体单倍不足的患者特异性细胞模型。通过系统筛选细胞应激诱导剂，我们发现PGRN S116 X神经元（而非散发性FTD神经元）对星形孢菌素和其他激酶抑制剂的敏感性增加。此外，丝氨酸/苏氨酸激酶S6 K2，PI 3 K和MAPK通路的一个组成部分，在PGRN S116 X神经元中特异性下调。这两个增加的敏感性激酶抑制剂和减少S6 K2被救出颗粒蛋白前体的表达。我们的研究结果确定了颗粒蛋白前体缺乏患者神经元的细胞自主性，可逆性缺陷，并为研究颗粒蛋白前体依赖性致病机制和测试潜在疗法提供了新的模型。
The pathogenic mechanisms of frontotemporal dementia (FTD) remain poorly understood. Here we generated multiple induced pluripotent stem cell (iPSC) lines from a control subject, a patient with sporadic FTD, and an FTD patient with a novel GRN mutation (PGRN S116X). In neurons and microglia differentiated from PGRN S116X iPSCs, the levels of intracellular and secreted progranulin were reduced, establishing patient-specific cellular models of progranulin haploinsufficiency. Through a systematic screen of inducers of cellular stress, we found that PGRN S116X neurons, but not sporadic FTD neurons, exhibited increased sensitivity to staurosporine and other kinase inhibitors. Moreover, the serine/threonine kinase S6K2, a component of the PI3K and MAPK pathways, was specifically downregulated in PGRN S116X neurons. Both increased sensitivity to kinase inhibitors and reduced S6K2 were rescued by progranulin expression. Our findings identify cell-autonomous, reversible defects in patient neurons with progranulin deficiency and provide a new model for studying progranulin-dependent pathogenic mechanisms and testing potential therapies.
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影响因子：
64.8
作者：
Israel, Mason A.;Yuan, Shauna H.;Bardy, Cedric;Reyna, Sol M.;Mu, Yangling;Herrera, Cheryl;Hefferan, Michael P.;Van Gorp, Sebastiaan;Nazor, Kristopher L.;Boscolo, Francesca S.;Carson, Christian T.;Laurent, Louise C.;Marsala, Martin;Gage, Fred H.;Remes, Anne M.;Koo, Edward H.;Goldstein, Lawrence S. B.
通讯作者：
Goldstein, Lawrence S. B.
影响因子：
64.8
作者：
Cruts, Marc;Gijselinck, Ilse;Van Broeckhoven, Christine
通讯作者：
Van Broeckhoven, Christine
在与GRN相关的额颞Lobar变性中，脑前素蛋白表达。
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12.7
作者：
Chen-Plotkin AS;Xiao J;Geser F;Martinez-Lage M;Grossman M;Unger T;Wood EM;Van Deerlin VM;Trojanowski JQ;Lee VM
通讯作者：
Lee VM
影响因子：
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作者：
Nijholt, Diana A. T.;van Haastert, Elise S.;Hoozemans, Jeroen J. M.
通讯作者：
Hoozemans, Jeroen J. M.
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作者：
Chen-Plotkin, Alice S.;Geser, Felix;Lee, Virginia M. -Y.
通讯作者：
Lee, Virginia M. -Y.