PtdIns3P controls mTORC1 signaling through lysosomal positioning.
PtdIns3P controls mTORC1 signaling through lysosomal positioning.
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DOI：
10.1083/jcb.201611073
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发表时间：
2017-12-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Raiborg C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hong Z;Pedersen NM;Wang L;Torgersen ML;Stenmark H;Raiborg C
mTORC 1通过溶酶体定位和氨基酸诱导的磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns 3 P）激活。Hong等人表明氨基酸刺激PtdIns 3 P结合蛋白FYCO 1向溶酶体的募集，并促进FYCO 1溶酶体与含有PtdIns 3 P效应物Protrudin的ER之间的接触，介导溶酶体易位并促进mTORC 1活化。雷帕霉素复合物1（mTORC 1）的机制靶标是一种蛋白激酶复合物，其定位于溶酶体以上调合成代谢过程并下调自噬。尽管已知mTORC 1通过溶酶体定位和通过脂质激酶VPS 34/PIK 3C 3的磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns 3 P）的氨基酸刺激产生而被激活，但其机制一直是难以捉摸的。在这里，我们提出的结果，连接这些看似无关的mTORC 1激活途径。氨基酸刺激PtdIns 3 P结合蛋白FYCO 1向溶酶体的募集，并促进FYCO 1溶酶体与含有PtdIns 3 P效应物Protrudin的内质网之间的接触。在Protrudin和FYCO 1过表达时，mTORC 1阳性溶酶体移位至细胞外周，从而促进mTORC 1活化。这需要Protrudin结合PtdIns 3 P的能力。相反，在VPS 34抑制或Protrudin或FYCO 1耗竭后，mTORC 1阳性溶酶体在核周聚集，伴随着在营养丰富的条件下mTORC 1活性降低。因此，转录因子EB进入细胞核，自噬上调。我们得出结论，PtdIns 3 P依赖性溶酶体易位到细胞外周促进mTORC 1激活。
mTORC1 is activated by lysosome positioning and by amino acid–induced phosphatidylinositol 3-phosphate (PtdIns3P). Hong et al. show that amino acids stimulate recruitment of the PtdIns3P-binding protein FYCO1 to lysosomes and promote contacts between FYCO1 lysosomes and ER that contains the PtdIns3P effector Protrudin, mediating lysosome translocation and facilitating mTORC1 activation. The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a protein kinase complex that localizes to lysosomes to up-regulate anabolic processes and down-regulate autophagy. Although mTORC1 is known to be activated by lysosome positioning and by amino acid–stimulated production of phosphatidylinositol 3-phosphate (PtdIns3P) by the lipid kinase VPS34/PIK3C3, the mechanisms have been elusive. Here we present results that connect these seemingly unrelated pathways for mTORC1 activation. Amino acids stimulate recruitment of the PtdIns3P-binding protein FYCO1 to lysosomes and promote contacts between FYCO1 lysosomes and endoplasmic reticulum that contain the PtdIns3P effector Protrudin. Upon overexpression of Protrudin and FYCO1, mTORC1–positive lysosomes translocate to the cell periphery, thereby facilitating mTORC1 activation. This requires the ability of Protrudin to bind PtdIns3P. Conversely, upon VPS34 inhibition, or depletion of Protrudin or FYCO1, mTORC1-positive lysosomes cluster perinuclearly, accompanied by reduced mTORC1 activity under nutrient-rich conditions. Consequently, the transcription factor EB enters the nucleus, and autophagy is up-regulated. We conclude that PtdIns3P-dependent lysosome translocation to the cell periphery promotes mTORC1 activation.
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Heuser J