A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors.
A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors.
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DOI：
10.1016/j.cell.2022.08.008
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发表时间：
2022-09-15
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Springer, Timothy A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lin, Fu-Yang-;Lin, Jing;Xie, Yonghua;Zhu, Jiangha;Nguyen, Thi Thu Huong;Zhang, Yonghui;Zhu, Jieqing;Springer, Timothy A.
整合素是经六种批准的治疗剂验证的药物靶点。然而，三种整合素的小分子抑制剂在慢性适应症的后期临床试验中失败。这种不利的结果可能部分由部分激动作用引起，即，高亲和力、扩展开放的整联蛋白构象的稳定化。在这里，我们表明，失败的，小分子抑制剂的整合素αIIbβ3和α4β1稳定的高亲和力构象。此外，我们还发现了多种αIIbβ3拮抗剂中存在的一个简单的化学特征，该特征可使整联蛋白稳定在其β-闭合构象中。闭合抑制剂含有一个极性氮原子，通过氢键稳定水分子，该水分子介于丝氨酸残基和金属离子依赖性粘附位点（MIDAS）中的金属之间，排出该水分子是转变为开放构象所必需的。金属配位的这种变化对于整联蛋白是普遍的，表明药物设计原则对整联蛋白家族的广泛适用性，如用远亲整联蛋白α4β1所验证的。整合素抑制剂的设计原则。
Integrins are validated drug targets with six approved therapeutics. However, small molecule inhibitors to three integrins failed in late-stage clinical trials for chronic indications. Such unfavorable outcomes may in part be caused by partial agonism, i.e., stabilization of the high-affinity, extended-open integrin conformation. Here we show that failed, small molecule inhibitors of integrins αIIbβ3 and α4β1 stabilize the high-affinity conformation. Furthermore, we discovered a simple chemical feature present in multiple αIIbβ3 antagonists that stabilizes integrins in their bent-closed conformation. Closing inhibitors contain a polar nitrogen atom that stabilizes, via hydrogen bonds, a water molecule that intervenes between a serine residue and the metal in the metal ion-dependent adhesion site (MIDAS), expulsion of which is requisite for transition to the open conformation. This change in metal coordination is general to integrins, suggesting broad applicability of the drug-design principle to the integrin family, as validated with a distantly related integrin, α4β1. The design principle for integrin inhibitors.
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影响因子：
16.8
作者：
Dong, Xianchi;Hudson, Nathan E.;Springer, Timothy A.
通讯作者：
Springer, Timothy A.
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1016/s0735-1097(00)00919-0
发表时间：
2000-11-01
影响因子：
24
作者：
Cox, D;Smith, R;Fitzgerald, DJ
通讯作者：
Fitzgerald, DJ
影响因子：
4
作者：
Byron A;Humphries JD;Askari JA;Craig SE;Mould AP;Humphries MJ
通讯作者：
Humphries MJ
DOI：
10.1007/bf00119139
发表时间：
1995-11-01
期刊：
LETTERS IN PEPTIDE SCIENCE
影响因子：
--
作者：
Gante, J;Juraszyk, H;Rippmann, F
通讯作者：
Rippmann, F