USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development.
USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development.
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DOI：
10.1126/science.abj8379
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发表时间：
2023-03-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Parker R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jeong HC;Shukla S;Fok WC;Huynh TN;Batista LFZ;Parker R
3‘到5’RNA核酸外切酶USB1突变可导致中性粒细胞减少症(PN)患者的造血功能衰竭。虽然已知USB1调节U6 SnRNA的成熟，但PN的分子机制仍不清楚，因为患者的前mRNA剪接不受影响。我们在USB1中产生了含有PN相关突变C.531_Dela的人类胚胎干细胞，并表明这种突变严重损害了人类的造血发育。我们证明了USB1突变体中miRNA水平的失调导致了造血衰竭，这是由于无法移除PAPD5/7添加的3‘端腺苷化尾巴。通过遗传或化学抑制PAPD5/7来调节miRNA 3’端腺基化可以挽救USB1突变体的造血。这项工作表明，USB1可以作为miRNA Deadenylase，并建议PAPD5/7抑制作为一种潜在的治疗PN的方法。USB1中的疾病相关突变会影响对造血至关重要的miRNAs。
Mutations in the 3’ to 5’ RNA exonuclease USB1 cause hematopoietic failure in Poikiloderma with Neutropenia (PN). While USB1 is known to regulate U6 snRNA maturation, the molecular mechanism of PN remains unknown, as pre-mRNA splicing is unaffected in patients. We generated human embryonic stem cells harboring the PN-associated mutation c.531_delA in USB1 and show that this mutation severely impairs human hematopoietic development. We demonstrate that dysregulated miRNA levels in USB1 mutants contributes to hematopoietic failure, due to a failure to remove 3’ end adenylated tails added by PAPD5/7. Modulation of miRNA 3’ end adenylation through genetic or chemical inhibition of PAPD5/7 rescues hematopoiesis in USB1 mutants. This work shows that USB1 can act as a miRNA deadenylase and suggests PAPD5/7 inhibition as a potential therapy for PN. Disease-associated mutations in USB1 affect miRNAs important for hematopoiesis.
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