Novel TDP2-ubiquitin interactions and their importance for the repair of topoisomerase II-mediated DNA damage.
Novel TDP2-ubiquitin interactions and their importance for the repair of topoisomerase II-mediated DNA damage.
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DOI：
10.1093/nar/gkw719
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发表时间：
2016-12-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Aihara H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rao T;Gao R;Takada S;Al Abo M;Chen X;Walters KJ;Pommier Y;Aihara H
酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 2 (TDP2) 是一种多功能蛋白，参与 DNA 修复、信号转导和转录调节。在其 DNA 修复作用中，TDP2 通过水解失效拓扑异构酶 II (Top2) 裂解复合物形成的 5'-酪氨酰 DNA 加合物来保护基因组完整性，从而实现 DNA 双链断裂的无差错修复，从而赋予细胞对 Top2 毒物的抵抗力。 TDP2 由负责磷酸二酯酶活性的 C 端催化结构域和功能未表征的 N 端区域组成。在这里，我们证明该 N 末端区域包含泛素 (Ub) 相关 (UBA) 结构域，能够结合多种形式的 Ub，具有不同的相互作用模式，并且相对于单泛素，更倾向于 K48 或 K63 连接的多聚泛素。 TDP2 UBA 与 monoUb 结合的结构显示了 UBA-Ub 相互作用的典型模式。然而，高度保守的 MGF 基序的缺失和第四个 α 螺旋的存在使得 TDP2 UBA 与其他已知的 UBA 不同。 TDP2 UBA-Ub 结合界面的突变不会影响 TDP2 的核输入，但会严重损害其修复 Top2 介导的 DNA 损伤的能力，从而确立了 TDP2 UBA-Ub 相互作用在 DNA 修复中的重要性。与多种 Ub 形式的差异结合对于响应不同环境下的 DNA 损伤信号或支持 TDP2 的多功能性可能很重要。
Tyrosyl DNA phosphodiesterase 2 (TDP2) is a multifunctional protein implicated in DNA repair, signal transduction and transcriptional regulation. In its DNA repair role, TDP2 safeguards genome integrity by hydrolyzing 5′-tyrosyl DNA adducts formed by abortive topoisomerase II (Top2) cleavage complexes to allow error-free repair of DNA double-strand breaks, thereby conferring cellular resistance against Top2 poisons. TDP2 consists of a C-terminal catalytic domain responsible for its phosphodiesterase activity, and a functionally uncharacterized N-terminal region. Here, we demonstrate that this N-terminal region contains a ubiquitin (Ub)-associated (UBA) domain capable of binding multiple forms of Ub with distinct modes of interactions and preference for either K48- or K63-linked polyUbs over monoUb. The structure of TDP2 UBA bound to monoUb shows a canonical mode of UBA-Ub interaction. However, the absence of the highly conserved MGF motif and the presence of a fourth α-helix make TDP2 UBA distinct from other known UBAs. Mutations in the TDP2 UBA-Ub binding interface do not affect nuclear import of TDP2, but severely compromise its ability to repair Top2-mediated DNA damage, thus establishing the importance of the TDP2 UBA–Ub interaction in DNA repair. The differential binding to multiple Ub forms could be important for responding to DNA damage signals under different contexts or to support the multi-functionality of TDP2.
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DOI：
10.1073/pnas.1409986111
发表时间：
2014-10-07
影响因子：
11.1
作者：
Koeniger, Christian;Wingert, Ida;Nassal, Michael
通讯作者：
Nassal, Michael
通过NMR识别和研究泛素受体。
DOI：
10.1007/978-1-61779-474-2_20
发表时间：
2012
期刊：
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)
影响因子：
--
作者：
Chen X;Walters KJ
通讯作者：
Walters KJ
影响因子：
10.5
作者：
Do, Phi M.;Varanasi, Lakshman;Martinez, Luis A.
通讯作者：
Martinez, Luis A.
影响因子：
64.8
作者：
Ledesma, Felipe Cortes;El Khamisy, Sherif F.;Caldecott, Keith W.
通讯作者：
Caldecott, Keith W.
DOI：
10.1107/s0907444998003254
发表时间：
1998-09-01
期刊：
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY
影响因子：
--
作者：
Brunger, AT;Adams, PD;Warren, GL
通讯作者：
Warren, GL