Mitochondrial Sirtuin Network Reveals Dynamic SIRT3-Dependent Deacetylation in Response to Membrane Depolarization.
Mitochondrial Sirtuin Network Reveals Dynamic SIRT3-Dependent Deacetylation in Response to Membrane Depolarization.
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DOI：
10.1016/j.cell.2016.10.016
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发表时间：
2016-11-03
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Haigis, Marcia C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang, Wen;Nagasawa, Koji;Munch, Christian;Xu, Yingjie;Satterstrom, Kyle;Jeong, Seungmin;Hayes, Sebastian D.;Jedrychowski, Mark P.;Vyas, F. Sejal;Zaganjor, Elma;Guarani, Virginia;Ringel, Alison E.;Gygi, Steven P.;Harper, J. Wade;Haigis, Marcia C.
线粒体 Sirtuins SIRT3-5 是 NAD+ 依赖性脱酰酶和 ADP-核糖基转移酶，对应激反应至关重要。然而，对去乙酰化酶靶点、去乙酰化酶活性的调节以及去乙酰化酶之间的关系的全面了解仍然是线粒体生理学中的一个关键挑战。在这里，我们采用系统相互作用蛋白质组学来阐明线粒体去乙酰化酶蛋白相互作用景观。这项工作揭示了 Sirtuin 与线粒体内众多功能模块的相互作用，鉴定了候选 Sirtuin 底物，并揭示了 ATP 合酶隔离 SIRT3 在线粒体稳态中的基本作用。在健康的线粒体中，SIRT3 库与 ATP 合酶结合，但当基质 pH 值降低并伴随线粒体膜电位损失时，SIRT3 会解离。这种释放与基质蛋白的快速脱乙酰化相关，并且 SIRT3 是恢复膜电位所必需的。体外重建实验以及 Crispr/Cas9 工程细胞表明，pH 依赖性 SIRT3 释放需要 ATP5O 中的 H135。我们的 SIRT3-5 相互作用网络为发现线粒体 Sirtuins 调节的新生物功能提供了一个框架。线粒体膜电位丧失后，SIRT3 从线粒体基质中释放，其返回对于线粒体健康的快速恢复是必要的
Mitochondrial sirtuins, SIRT3-5, are NAD+-dependent deacylases and ADP-ribosyltransferases critical for stress responses. However, a comprehensive understanding of sirtuin targets, regulation of sirtuin activity, and the relationships between sirtuins remains a key challenge in mitochondrial physiology. Here, we employ systematic interaction proteomics to elucidate the mitochondrial sirtuin protein interaction landscape. This work reveals sirtuin interactions with numerous functional modules within mitochondria, identifies candidate sirtuin substrates, and uncovers a fundamental role for sequestration of SIRT3 by ATP synthase in mitochondrial homeostasis. In healthy mitochondria, a pool of SIRT3 binds ATP synthase, but upon matrix pH reduction with concomitant loss of mitochondrial membrane potential, SIRT3 dissociates. This release correlates with rapid deacetylation of matrix proteins and SIRT3 is required for recovery of membrane potential. In vitro reconstitution experiments, as well as Crispr/Cas9 engineered cells, indicate that pH-dependent SIRT3 release requires H135 in ATP5O. Our SIRT3-5 interaction network provides a framework for discovering novel biological functions regulated by mitochondrial sirtuins. Upon loss of mitochondrial membrane potential SIRT3 is released from the mitochondrial matrix and its return is neccesary for a rapid restoration of mitochondrial health
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通讯作者：
Haigis, Marcia C.
DOI：
10.1007/978-1-62703-637-5_11
发表时间：
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