Brain-restricted mTOR inhibition with binary pharmacology.
Brain-restricted mTOR inhibition with binary pharmacology.
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DOI：
10.1038/s41586-022-05213-y
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发表时间：
2022-09
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Shokat, Kevan M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Ziyang;Fan, Qiwen;Luo, Xujun;Lou, Kevin;Weiss, William A.;Shokat, Kevan M.
靶点-组织外药物结合是限制候选药物治疗窗口的不良反应的重要来源。在中枢神经系统疾病中，具有脑限制药理学的药物是非常理想的。在这里，我们报告了一种策略，以实现抑制哺乳动物的雷帕霉素（mTOR）的目标，同时通过使用脑渗透性的mTOR抑制剂RapaLink-1和脑渗透性的FKBP 12配体RapaBlock保留mTOR活性。我们表明，这种药物组合可以减轻mTOR抑制剂的全身作用，但保留了RapaLink-1在胶质母细胞瘤异种移植物中的功效。我们进一步提出了一种通用的方法来设计细胞可渗透的，FKBP 12依赖性激酶抑制剂从已知的药物支架。这些抑制剂对RapaBlock的失活敏感，从而能够对其各自的激酶靶点进行脑限制性抑制。脑渗透性mTOR抑制剂RapaLink-1和脑非渗透性FKBP 12配体RapaBlock的组合能够实现mTOR的脑特异性抑制。
On-target–off-tissue drug engagement is an important source of adverse effects that constrains the therapeutic window of drug candidates. In diseases of the central nervous system, drugs with brain-restricted pharmacology are highly desirable. Here we report a strategy to achieve inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) while sparing mTOR activity elsewhere through the use of the brain-permeable mTOR inhibitor RapaLink-1 and the brain-impermeable FKBP12 ligand RapaBlock. We show that this drug combination mitigates the systemic effects of mTOR inhibitors but retains the efficacy of RapaLink-1 in glioblastoma xenografts. We further present a general method to design cell-permeable, FKBP12-dependent kinase inhibitors from known drug scaffolds. These inhibitors are sensitive to deactivation by RapaBlock, enabling the brain-restricted inhibition of their respective kinase targets. The combination of the brain-permeable mTOR inhibitor RapaLink-1 and the brain-impermeable FKBP12 ligand RapaBlock enable brain-specific inhibition of mTOR.
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