Dec1 Deficiency Ameliorates Pulmonary Fibrosis Through the PI3K/AKT/GSK-3β/β-Catenin Integrated Signaling Pathway.
Dec1 Deficiency Ameliorates Pulmonary Fibrosis Through the PI3K/AKT/GSK-3β/β-Catenin Integrated Signaling Pathway.
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Dec1 缺陷通过 PI3K/AKT/GSK-3β/β-Catenin 集成信号通路改善肺纤维化
DOI：
10.3389/fphar.2022.829673
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发表时间：
2022
影响因子：
5.6
通讯作者：
Cheng Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu X;Zou M;Ni L;Zhang M;Zheng W;Liu B;Cheng Z
组织重塑/纤维化是特发性肺纤维化（IPF）的主要特征，导致正常肺实质被成纤维细胞和肌成纤维细胞产生的富含胶原蛋白的细胞外基质取代。 2型肺上皮细胞的上皮-间质转化（EMT）是IPF的关键过程，它导致成纤维细胞和肌成纤维细胞积聚以及胶原蛋白过度沉积。 DEC1 是一类结构独特的基本螺旋-环-螺旋蛋白，与癌症中的 EMT 相关。然而，DEC1 在肺纤维化 (PF) 中的功能作用仍然难以捉摸。在此，我们旨在通过Dec1敲除（Dec1−/−）小鼠、肺泡上皮细胞（A549细胞）中DEC1的敲低和过表达来探索DEC1在IPF和博莱霉素（BLM）诱导的小鼠PF中的表达，以及DEC1在体内和体外对PF中纤维化作用的机制。我们发现 IPF 和 BLM 损伤小鼠中 DEC1 的表达增加。更重要的是，Dec1−/− 小鼠在 BLM 攻击后 PF 降低。此外，在小鼠和 A549 细胞中，DEC1 缺乏可缓解 EMT 发育并抑制 PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin 整合信号通路，而体外 DEC1 过度表达则具有相反的作用。此外，PI3K/AKT 和 Wnt/β-catenin 信号抑制剂 LY294002 和 XAV-939 在体内改善了 BLM 介导的 PF，并在体内和体外缓解了 EMT。这些途径通过 GSK-3β 磷酸化状态相互关联。我们的研究结果表明，在 PF 进展过程中，DEC1 通过 PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin 整合信号通路在 EMT 中发挥关键作用。因此，靶向 DEC1 可能是 IPF 的一种潜在的新型治疗方法。
Tissue remodeling/fibrosis is a main feature of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), which results in the replacement of normal lung parenchyma with a collagen-rich extracellular matrix produced by fibroblasts and myofibroblasts. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in type 2 lung epithelial cells is a key process in IPF, which leads to fibroblasts and myofibroblasts accumulation and excessive collagen deposition. DEC1, a structurally distinct class of basic helix-loop-helix proteins, is associated with EMT in cancer. However, the functional role of DEC1 in pulmonary fibrosis (PF) remains elusive. Herein, we aimed to explore DEC1 expression in IPF and bleomycin (BLM)-induced PF in mice and the mechanisms underlying the fibrogenic effect of DEC1 in PF in vivo and in vitro by Dec1-knockout (Dec1 −/−) mice, knockdown and overexpression of DEC1 in alveolar epithelial cells (A549 cells). We found that the expression of DEC1 was increased in IPF and BLM-injured mice. More importantly, Dec1 −/− mice had reduced PF after BLM challenge. Additionally, DEC1 deficiency relieved EMT development and repressed the PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin integrated signaling pathway in mice and in A549 cells, whereas DEC1 overexpression in vitro had converse effects. Moreover, the PI3K/AKT and Wnt/β-catenin signaling inhibitors, LY294002 and XAV-939, ameliorated BLM-meditated PF in vivo and relieved EMT in vivo and in vitro. These pathways are interconnected by the GSK-3β phosphorylation status. Our findings indicated that during PF progression, DEC1 played a key role in EMT via the PI3K/AKT/GSK-3β/β-catenin integrated signaling pathway. Consequently, targeting DEC1 may be a potential novel therapeutic approach for IPF.
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