Activation of EP4 receptor limits transition of acute to chronic heart failure in lipoxygenase deficient mice.
Activation of EP4 receptor limits transition of acute to chronic heart failure in lipoxygenase deficient mice.
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DOI：
10.7150/thno.51183
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
12.4
通讯作者：
Halade GV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kain V;Ingle KA;Rajasekaran NS;Halade GV
目的：免疫反应性 12/15 脂氧合酶 (12/15LOX) 在心肌梗塞后 (MI) 的急性炎症反应过程中协调重要炎症消退介质的生物合成。缺乏 12/15LOX 会抑制促炎介质 12-(S)-羟基二十碳四烯酸 (12-(S)-HETE)，通过内源性介质环氧二十碳三烯酸 (EET；cypoxins) 的生物合成来解决 MI 后炎症，从而改善 MI 后存活率。然而，在急性心力衰竭 (AHF) 和慢性心力衰竭 (CHF) 中放大 Cypoxins 介导的心脏修复的机制仍然对 MI 介导的肾脏炎症感兴趣。因此，我们确定了 EET 在巨噬细胞特异性受体激活中的作用，以促进经历心力衰竭的 12/15LOX 缺陷小鼠的心脏修复。方法和结果：对无风险年轻成年（8 -12 周龄）雄性 C57BL/6J 野生型小鼠（WT；n = 43）和 12/15LOX-/- 小鼠（n = 31）进行永久性冠状动脉结扎，并在术后第 1 天、第 5 天（作为急性心力衰竭）和第 28 到第 56 天（8 周；慢性心力衰竭）进行监测，维持无 MI 小鼠作为d0 幼稚控制。在 AHF 和 CHF 中，12/15LOX-/- 小鼠的左心室 (LV) 梗塞区域显示前列腺素受体 EP4 以及单核细胞趋化蛋白 1 CCL2 的表达增加。对梗塞左心室分离白细胞（巨噬细胞/中性粒细胞）的转录组分析显示，12/15LOX-/- 小鼠中表达 MRC-1 的修复性巨噬细胞上 EP4 表达较高。删除 12/15LOX 会差异调节 miRNA 水平，在 AHF 中下调 miR-23a-3p（约 20 倍；p < 0.05）并上调 miR-125a-5p（约 160 倍；p < 0.05），从而促进巨噬细胞向修复表型极化。此外，12/15LOX 缺失显着减轻了 CHF 期间肾脏炎症，降低了 NGAL 和 KIM-1 的水平以及肾脏中的细胞凋亡标志物。结论：在生理性心脏修复过程中的无风险小鼠中，12/15LOX 的缺乏促进了巨噬细胞的修复，并显着激活了 EP4 信号传导，从而提高了 MI 后存活率并限制了急性和晚期心力衰竭的肾脏炎症。未来的研究有必要推进 EET 在巨噬细胞受体生物学中的作用。
Aim: Immune responsive 12/15 lipoxygenase (12/15LOX)-orchestrate biosynthesis of essential inflammation-resolution mediators during acute inflammatory response in post-myocardial infarction (MI). Lack of 12/15LOX dampens proinflammatory mediator 12-(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid (12-(S)-HETE), improves post-MI survival, through the biosynthesis of endogenous mediators epoxyeicosatrienoic acids (EETs; cypoxins) to resolve post-MI inflammation. However, the mechanism that amplifies cypoxins-directed cardiac repair in acute heart failure (AHF) and chronic HF (CHF) remains of interest in MI-directed renal inflammation. Therefore, we determined the role of EETs in macrophage-specific receptor activation in facilitating cardiac repair in 12/15LOX deficient mice experiencing HF. Methods and Results: Risk-free young adult (8 -12 week-old) male C57BL/6J wild-type mice (WT; n = 43) and 12/15LOX-/- mice (n = 31) were subjected to permanent coronary artery ligation and monitored at day (d)1, d5 (as acute HF), and d28 to d56 (8 weeks; chronic HF) post-surgery maintaining no-MI mice that served as d0 naïve controls. Left ventricle (LV) infarcted area of 12/15LOX-/- mice displayed an increase in expression of prostanoid receptor EP4 along with monocyte chemoattractant protein-1 CCL2 in AHF and CHF. The transcriptome analysis of isolated leukocytes (macrophages/neutrophils) from infarcted LV revealed a higher expression of EP4 on reparative macrophages expressing MRC-1 in 12/15LOX-/- mice. Deletion of 12/15LOX differentially modulated the miRNA levels, downregulating miR-23a-3p (~20 fold; p < 0.05) and upregulating miR-125a-5p (~160 fold; p < 0.05) in AHF which promoted polarization of the macrophages towards reparative phenotype. Furthermore, 12/15LOX deletion markedly attenuated renal inflammation with reduced levels of NGAL and KIM-1 and apoptotic markers in the kidney during CHF. Conclusion: In risk-free mice during physiological cardiac repair, absence of 12/15LOX promoted reparative macrophages with marked activation of EP4 signaling thereby improving post-MI survival and limiting renal inflammation in acute and advanced HF. The future studies are warranted to advance the role of EETs in macrophage receptor biology.
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影响因子：
20.1
作者：
Ismahil MA;Hamid T;Bansal SS;Patel B;Kingery JR;Prabhu SD
通讯作者：
Prabhu SD
影响因子：
7.3
作者：
Halade GV;Norris PC;Kain V;Serhan CN;Ingle KA
通讯作者：
Ingle KA
DOI：
10.1084/jem.20082596
发表时间：
2009-07-06
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Kayama Y;Minamino T;Toko H;Sakamoto M;Shimizu I;Takahashi H;Okada S;Tateno K;Moriya J;Yokoyama M;Nojima A;Yoshimura M;Egashira K;Aburatani H;Komuro I
通讯作者：
Komuro I
影响因子：
10.8
作者：
Hishikari, Keiichi;Suzuki, Jun-ichi;Isobe, Mitsuaki
通讯作者：
Isobe, Mitsuaki
影响因子：
6.2
作者：
Liu, Peter P.
通讯作者：
Liu, Peter P.