Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036.
Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2011.03.003
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发表时间：
2011-04-12
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Flynn DL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chan WW;Wise SC;Kaufman MD;Ahn YM;Ensinger CL;Haack T;Hood MM;Jones J;Lord JW;Lu WP;Miller D;Patt WC;Smith BD;Petillo PA;Rutkoski TJ;Telikepalli H;Vogeti L;Yao T;Chun L;Clark R;Evangelista P;Gavrilescu LC;Lazarides K;Zaleskas VM;Stewart LJ;Van Etten RA;Flynn DL
通过 ABL1 激酶结构域突变，特别是看门人突变体 T315I，获得对 ABL1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的耐药性，是慢性粒细胞白血病 (CML) 患者面临的一个重大问题。使用基于结构的药物设计，我们开发了与 ABL1 残基 (Arg386/Glu282) 结合的化合物，用于在非活性和活性构象之间切换。主要的“开关控制”抑制剂 DCC-2036 通过诱导 II 型失活构象来有效抑制非磷酸化和磷酸化 ABL1，并保留针对大多数临床相关 CML 耐药突变体（包括 T315I）的功效。 DCC-2036 可抑制表达 BCR-ABL1T315I 的细胞系，延长 T315I 突变型 CML 和 B 淋巴细胞白血病小鼠模型的存活时间，并在体外和体内抑制表达 T315I 的原发性患者白血病细胞，支持其在 TKI 耐药 Ph+ 白血病中的临床开发。
Acquired resistance to ABL1 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) through ABL1 kinase domain mutations, particularly the gatekeeper mutant T315I, is a significant problem for chronic myeloid leukemia (CML) patients. Using structure-based drug design, we developed compounds that bind to residues (Arg386/Glu282) ABL1 uses to switch between inactive and active conformations. The lead “switch-control” inhibitor, DCC-2036, potently inhibits both unphosphorylated and phosphorylated ABL1 by inducing a type II inactive conformation, and retains efficacy against the majority of clinically relevant CML resistance mutants, including T315I. DCC-2036 inhibits BCR-ABL1T315I-expressing cell lines, prolongs survival in mouse models of T315I-mutant CML and B-lymphoblastic leukemia, and inhibits primary patient leukemia cells expressing T315I in vitro and in vivo, supporting its clinical development in TKI-resistant Ph+ leukemia.
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影响因子：
20.3
作者：
Gontarewicz, Artur;Balabanov, Stefan;Bruemmendorf, Tim H.
通讯作者：
Bruemmendorf, Tim H.
影响因子：
64.5
作者：
Azam, M;Latek, RR;Daley, GQ
通讯作者：
Daley, GQ
影响因子：
158.5
作者：
Druker, Brian J.;Guilhot, Francois;Larson, Richard A.
通讯作者：
Larson, Richard A.
DOI：
10.1073/pnas.0812413106
发表时间：
2009-02-03
影响因子：
11.1
作者：
Gajiwala, Ketan S.;Wu, Joe C.;Demetri, George D.
通讯作者：
Demetri, George D.
影响因子：
14.8
作者：
Liu, Y;Gray, NS
通讯作者：
Gray, NS