Hypoxia-induced CREB cooperates MMSET to modify chromatin and promote DKK1 expression in multiple myeloma.
Hypoxia-induced CREB cooperates MMSET to modify chromatin and promote DKK1 expression in multiple myeloma.
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缺氧诱导的CREB协同MMSET修饰染色质并促进多发性骨髓瘤中DKK1的表达。
DOI：
10.1038/s41388-020-01590-8
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发表时间：
2021-03
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Liu Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu Y;Guo J;Liu J;Xie Y;Li X;Jiang H;Wang J;Peng Z;Wang J;Wang S;Wan C;Chen L;Zhong Y;Liu B;Liu Z
骨髓瘤细胞产生过量的 dickkopf-1 (DKK1)，介导成骨细胞中 Wnt 信号传导的抑制，导致多发性骨髓瘤 (MM) 骨病。然而，骨髓瘤中 DKK1 过度表达的确切机制仍不完全清楚。在此，我们提供了缺氧促进骨髓瘤细胞中 DKK1 表达的证据。在缺氧条件下，p38激酶磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（CREB）并驱动其入核以激活DKK1转录。此外，高水平的 DKK1 与 t(4;14) MM 患者局部骨病变的存在相关，过度表达组蛋白甲基转移酶 MMSET，该酶被确定为缺氧诱导因子 (HIF)-1α 的下游靶基因。此外，我们发现 CREB 可以招募 MMSET，导致 HIF-1α 蛋白稳定，并增加 DKK1 启动子上赖氨酸 36 处组蛋白 H3 的二甲基化。在体外，骨髓瘤细胞中 CREB 的敲低减轻了骨髓瘤分泌的 DKK1 对成骨细胞生成的抑制。 CREB 抑制剂和缺氧激活前药 TH-302（evofosfamide）联合治疗可显着减少体内 MM 诱导的骨破坏。总而言之，我们的研究结果揭示了缺氧和细胞遗传学异常调节骨髓瘤细胞中的 DKK1 表达，并为开发中断 DKK1 以治愈 MM 的治疗策略提供了额外的理论依据。
Myeloma cells produce excessive levels of dickkopf-1 (DKK1), which mediates the inhibition of Wnt signaling in osteoblasts, leading to multiple myeloma (MM) bone disease. Nevertheless, the precise mechanisms underlying DKK1 overexpression in myeloma remain incompletely understood. Herein, we provide evidence that hypoxia promotesDKK1expression in myeloma cells. Under hypoxic conditions, p38 kinase phosphorylated cAMP-responsive element-binding protein (CREB) and drove its nuclear import to activateDKK1transcription. In addition, high levels of DKK1 were associated with the presence of focal bone lesions in patients with t(4;14) MM, overexpressing the histone methyltransferase MMSET, which was identified as a downstream target gene of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α. Furthermore, we found that CREB could recruit MMSET, leading to the stabilization of HIF-1α protein and the increased dimethylation of histone H3 at lysine 36 on the DKK1 promoter. Knockdown of CREB in myeloma cells alleviated the suppression of osteoblastogenesis by myeloma-secreted DKK1 in vitro. Combined treatment with a CREB inhibitor and the hypoxia-activated prodrug TH-302 (evofosfamide) significantly reduced MM-induced bone destruction in vivo. Taken together, our findings reveal that hypoxia and a cytogenetic abnormality regulate DKK1 expression in myeloma cells, and provide an additional rationale for the development of therapeutic strategies that interrupt DKK1 to cure MM.
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