Autophagy induction enhances TDP43 turnover and survival in neuronal ALS models.
Autophagy induction enhances TDP43 turnover and survival in neuronal ALS models.
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DOI：
10.1038/nchembio.1563
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发表时间：
2014-08
影响因子：
14.8
通讯作者：
Finkbeiner, Steven
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barmada, Sami J.;Serio, Andrea;Arjun, Arpana;Bilican, Bilada;Daub, Aaron;Ando, D. Michael;Tsvetkov, Andrey;Pleiss, Michael;Li, Xingli;Peisach, Daniel;Shaw, Christopher;Chandran, Siddharthan;Finkbeiner, Steven
肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）具有不同的临床特征，但有一个共同的病理-富含TDP的细胞质内含物43。罕见的TDP 43突变导致ALS或FTD，但异常的TDP 43水平和定位可能会导致疾病，即使TDP 43缺乏突变。在这里，我们发现单个神经元清除TDP 43的能力各不相同，并且对TDP 43水平非常敏感。为了测量TDP 43的清除率，我们开发并验证了一种单细胞光学方法，该方法克服了聚集和毒性的混杂影响，并发现致病突变显着缩短了TDP 43的半衰期。刺激自噬的新化合物改善了TDP 43的清除和定位，并提高了原代鼠神经元和人干细胞衍生的神经元和携带突变型TDP 43的星形胶质细胞的存活率。这些发现表明，TDP 43的水平和定位决定了神经毒性，并表明自噬诱导通过直接作用于TDP 43清除来减轻神经变性。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) have distinct clinical features but a common pathology—cytoplasmic inclusions rich in TDP43. Rare TDP43 mutations cause ALS or FTD, but abnormal TDP43 levels and localization may cause disease even if TDP43 lacks a mutation. Here we showed that individual neurons vary in their ability to clear TDP43 and are exquisitely sensitive to TDP43 levels. To measure TDP43 clearance, we developed and validated a single-cell optical method that overcomes the confounding effects of aggregation and toxicity, and discovered that pathogenic mutations significantly shorten TDP43 half-life. Novel compounds that stimulate autophagy improved TDP43 clearance and localization, and enhanced survival in primary murine neurons and in human stem cell–derived neurons and astrocytes harboring mutant TDP43. These findings indicate that the levels and localization of TDP43 critically determine neurotoxicity and show that autophagy induction mitigates neurodegeneration by acting directly on TDP43 clearance.
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影响因子：
64.5
作者：
Dolmetsch R;Geschwind DH
通讯作者：
Geschwind DH
DOI：
10.1073/pnas.1008227107
发表时间：
2010-07-27
影响因子：
11.1
作者：
Ling, Shuo-Chien;Albuquerque, Claudio P.;Cleveland, Don W.
通讯作者：
Cleveland, Don W.
影响因子：
4
作者：
Ayala, Youhna M.;Zago, Paola;Baralle, Francisco E.
通讯作者：
Baralle, Francisco E.
DOI：
10.1073/pnas.1202922109
发表时间：
2012-04-10
影响因子：
11.1
作者：
Bilican, Bilada;Serio, Andrea;Chandran, Siddharthan
通讯作者：
Chandran, Siddharthan
影响因子：
--
作者：
Geser, Felix;Martinez-Lage, Maria;Trojanowski, John Q.
通讯作者：
Trojanowski, John Q.