Rational Design of DNA-Expressed Stabilized Native-Like HIV-1 Envelope Trimers.
Rational Design of DNA-Expressed Stabilized Native-Like HIV-1 Envelope Trimers.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.08.051
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发表时间：
2018-09-18
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Shattock RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aldon Y;McKay PF;Allen J;Ozorowski G;Felfödiné Lévai R;Tolazzi M;Rogers P;He L;de Val N;Fábián K;Scarlatti G;Zhu J;Ward AB;Crispin M;Shattock RJ
HIV-1 包膜糖蛋白 (Env) 是基于抗体的预防性疫苗抗原设计的主要目标。广泛中和抗体（bNAb）的产生可能需要稳定三聚体的适当呈现，以防止非中和抗体（nNAb）表位的暴露。我们设计了一系列膜结合的 Env，通过引入关键的稳定突变来提高三聚体稳定性。我们衍生出稳定的 HIV-1 三聚体 ConSOSL.UFO.750，它显示 nNAb 结合显着减少，同时保持高四价和 MPER 特异性 bNAb 结合。其可溶性对应物 ConSOSL.UFO.664 显示出相似的抗原性，并且其天然样 Env 结构通过可溶性 ConSOSL.UFO.664 三聚体的阴性染色 EM 和糖基化分析得到证实。兔子免疫研究表明，ConSOSL.UFO.664 可以诱导自体 2 级中和。我们成功设计了一种稳定的类天然 Env 三聚体，适用于基于核酸或病毒载体的疫苗接种策略。 DNA 表达的闭合预融合天然样 Env，保留 MPER 暴露 Env 抗原性因细胞类型和测定而异 肌肉细胞呈现正确折叠和糖基化的膜结合 Env 完全糖基化的 ConSOSL.UFO.664 诱导自体 2 级中和 Aldon 等人。开发了适用于 DNA/RNA 或病毒载体疫苗的膜结合和可溶性稳定 HIV-1 Env 三聚体免疫原。肌肉细胞中的顺序迭代设计和分析有潜力用作表达稳定的天然三聚体的通用方法。
The HIV-1-envelope glycoprotein (Env) is the main target of antigen design for antibody-based prophylactic vaccines. The generation of broadly neutralizing antibodies (bNAb) likely requires the appropriate presentation of stabilized trimers preventing exposure of non-neutralizing antibody (nNAb) epitopes. We designed a series of membrane-bound Envs with increased trimer stability through the introduction of key stabilization mutations. We derived a stabilized HIV-1 trimer, ConSOSL.UFO.750, which displays a dramatic reduction in nNAb binding while maintaining high quaternary and MPER-specific bNAb binding. Its soluble counterpart, ConSOSL.UFO.664, displays similar antigenicity, and its native-like Env structure is confirmed by negative stain-EM and glycosylation profiling of the soluble ConSOSL.UFO.664 trimer. A rabbit immunization study demonstrated that the ConSOSL.UFO.664 can induce autologous tier 2 neutralization. We have successfully designed a stabilized native-like Env trimer amenable to nucleic acid or viral vector-based vaccination strategies. DNA-expressed closed pre-fusion native-like Env with preserved MPER exposure Env antigenicity varies across cell types and assays Muscle cells present properly folded and glycosylated membrane-bound Envs Fully glycosylated ConSOSL.UFO.664 induces autologous tier 2 neutralization Aldon et al. developed membrane-bound and soluble stabilized HIV-1 Env trimer immunogens suitable for DNA/RNA or viral vector vaccines. The sequential iterative design and analysis in muscle cells have the potential to be used as a generalizable method for the expression of stabilized native-like trimers.
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影响因子：
5.4
作者：
Go, Eden P.;Herschhorn, Alon;Desaire, Heather
通讯作者：
Desaire, Heather
影响因子：
16.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
8.8
作者：
Torrents de la Peña A;Julien JP;de Taeye SW;Garces F;Guttman M;Ozorowski G;Pritchard LK;Behrens AJ;Go EP;Burger JA;Schermer EE;Sliepen K;Ketas TJ;Pugach P;Yasmeen A;Cottrell CA;Torres JL;Vavourakis CD;van Gils MJ;LaBranche C;Montefiori DC;Desaire H;Crispin M;Klasse PJ;Lee KK;Moore JP;Ward AB;Wilson IA;Sanders RW
通讯作者：
Sanders RW
DOI：
10.1016/j.jasms.2005.01.004
发表时间：
2005-05-01
影响因子：
3.2
作者：
Harvey, DJ
通讯作者：
Harvey, DJ
影响因子：
64.5
作者：
de Taeye SW;Ozorowski G;Torrents de la Peña A;Guttman M;Julien JP;van den Kerkhof TL;Burger JA;Pritchard LK;Pugach P;Yasmeen A;Crampton J;Hu J;Bontjer I;Torres JL;Arendt H;DeStefano J;Koff WC;Schuitemaker H;Eggink D;Berkhout B;Dean H;LaBranche C;Crotty S;Crispin M;Montefiori DC;Klasse PJ;Lee KK;Moore JP;Wilson IA;Ward AB;Sanders RW
通讯作者：
Sanders RW